202500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion előállítására
1 HU 202 500 B 2 Találmányunk tárgya új eljárás 8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion előllítására. A ,3uspirone” (8-[4-/4-(2-pirimidinü)-piperazinil/-butü]-8-azaspiro[4.5]dekán-dion) (I) hatásos anxiolitikum és antiemetikum, a benzodiazepineknél kisebb szedatív és visszaélési potenciállal. (4 182 763 sz. USA-beli szabadalmi leírás) Wu és munkatársai a 3 907 801 és 3 976 776 sz. USA szabadalmi leírásokban számos olyan trankvilláns hatású és antiemetikus tulajdonságú vegyületet írtak le, melyek 8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion-csoportot tartalmaznak. A "Buspirone" és a többi, a fenti szabadalmi leírások szerinti vegyület szintézisének a 8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion (VI) az egyik alapanyaga. Kon és Thorpe (J. Chem Soc. 115. 686 [1919] 8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion (VI) előállítására ciklopentán- 1,1-dimalonsav-monoamidot néhány fokkal olvadáspontja fölé hevített szén-dioxid-fejlődés megszűnéséig. A reakció hozamát nem közük, de az amido-trikarbonsav kitermelése utalásuk szerint gyenge. Zaid és munkatársai (Pharmazie 35,669 [1980] az 1. reakcióvázlat szerint készítettek 8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-diont. Ciklopentanont alkoholos ammóniás közegben ciánecetsavetilészterrel reagáltatva 6,10-diciano-8- azaspiro[4.5]dekán-7,9-diont (Hl) kaptak, amit 65 %os kénsavval ciklopentán-1,1 -diecetsawá (IV) hidrolizáltak. Ciklopentán- 1,1-diecetsavat ecetsavanhidríd feleslegben lévő mennyiségével 8-oxaspiro[4.5]-dekán-7,9-dionná (V) alakították, amit ammóniával reagáltatva 8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-diont (VI) kaptak. Ciklopentán-1,1-diecetsavból (IV) 8-oxaspiro[4.5]dekán-7,9-dion (V) előállítása a tapasztalatok szerint 80-90%-os kitermeléssel jár korrózív reakciókörülmények között. A 8-oxaspiro[4.5]dekán-7,9-dion (V) ammóniával 200 °C-on reagáltatva 70-80 %-os kitermeléssel szolgáltat 8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-diont (VI). A fenti módszer hátrányaként megállapítható, hogy extrém reakciókörülmények között mindössze 60- 70 %-os kitermeléssel nyerhető a ciklopentán-1,1- diecetsavból (IV) 8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion (VI). Ciklopentán-1,1-diecetsav előállítására a 2. reakcióvázlat szerinti módszert adták a 4 212 973 sz. USA-beli szabadalmi leírásban. Ciklopentanont ciánecetsavmetilészterrel és ciánacetamiddal reagáltatnak trietilamin jelenlétében, formamid oldószerben. 10 órás, 25-30 °C-on történő kevertetés után víz és kénsav hozzáadásával izolálják a 6,10-diciano-8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-diont (Hl) 70 %-os kitermeléssel. az oldószert pedig nagy mennyiségben, hogy (H) só képződése közben oldat formájában legyen a reakcióelegy. A fenti reakció gázkromatográfiás vizsgálata közben azt a meglepő eredményt észleltük, hogy a ciánacetamid egy része elreagál az oldószerrel. Emiatt, valamint az egyensúlyi reakció miatt áll elő közepes ki5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 termelés. Kísérleteink során azt a megfigyelést tettük, hogy lehetőség nyílik a fenti két módszernél fellépő problémák kiküszöbölésére. Eljárásunk szerint ciklopentanont feleslegben lévő ciánacetamiddal reagáltatunk trietilamin jelenlétében, minimálisán szükséges formamidban. Később ciánecetsavetüésztert adunk hozzá és a reakcióidő leteltével a képződött 6,10-diciano-8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion-trietilaminsót(II) szűrjük. A trietilaminsót 65-70 tömeg%-os kénsavban ciklopentán-1,1 -diecetsawá (IV) hidroüzáljuk. A ciklopentán-l,l-diecetsavat (IV) karbamiddal megömlesztve egy lépésben 8-azaspiro[4.5]dekán- 7,9-diont (VI) állítunk elő. Módszereink alkalmazása során azt a meglepő felfedezést tettük, hogy négy lépés helyett [(HI), (TV), (V), és (VI) előállítása] három lépésben [(H), (IV) és (VI) előllítása] készíthető 8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion (VI) lépésenként közel kvantitatív kitermeléssel. Ciánacetamid felesleg alkalmazásával az egyensúlyi reakció egyirányúvá válik, a bomlási reakciók kitermelésre gyakorolt hatása csökken, összességében a kitermelés jelentősen javul. Clark módszerével ellentétben nem a trietüaminsó (H) oldatban tartása, hanem minél teljesebb kiválása a cél, ezért csupán a kevertethetőséghez szükséges oldószermennyiséget használjuk, és a reakcióelegy kénsavas kicsapásának elmaradása révén az oldószert az anyalúgból egyszerű deszillációval visszanyerjük, ami külön gazdasági előnyt jelent Clark módszeréhez képest. A módszerünk révén izolált trietüaminsó 65-98 %os kénsavban 80-150 °C-on közel kvantitatív hozamban ciklopentán-1,1 -diecetsawá (IV) hidrolizál. Kísérleteink azzal a meglepő eredménnyel jártak, hogy a ciklopentán-l,l-diecetsavból (IV) karbamiddal egy lépésben igen jó hozammal előáüítható a 8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dioc (VI), elhagyva a 8-oxaspiro[4.5]dekán-7,9-dion előállításának lépését, kiküszöbölve e lépés veszteségeit és ráfordításait. Találmányunk részleteit az alábbi példákon mutatjuk be. 1. példa 6,10-Diciano-8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion-trietüaminsó (II) előállítása 20 literes lombikba állandó kevertetés közben bemérünk 3380 g formamidot, 1893 g ciklopentanont, 2268 g ciánacetamidot és 2273 g trietüamint. 1/2 - 1 óra múlva 2543 g ciánecetsavésztert adunk hozzá, és 24 órán keresztül folytatjuk a kevertetést. Ezután - 5 °C alá hűtjük a reakcióelegyet, szűrjük, kevés alkohoüal mossuk, majd szárítjuk a sót. A termék tömege: 6303 g Kitermelés: 88,1 % Olvadáspont: 114-128 °C NMR-adatok (oldószer: CDCI3) 1,32 ppm 9 H triplett 1,86 ppm 8H 3,18 ppm 6 H kvartett 8,92 ppm 3 H 2
