202499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(acil-amino)-tetrahidroakridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 499 B 2 dékonysága, kémiai sajátosságai, továbbá az adagolás módja és az adagolás rendje szabja meg. A találmány szerinti vegyületek orálisan például szemcsék, finom szemcsék, porok, tabletták, keménykapszulák, lágykapszulák, szirupok, emulziók, szuszpenziók vagy folyadékok alakjában, intravénásán vagy pedig intramuszkulárisan vagy hipodermálisan végzett befecskendezéssel alkalmazhatók. Ha egy port injekciós célra alkalmazunk, akkor az Orális, rektális, parenterális vagy lokális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyaggal vagy hígítószerrel keverhetjük. Vivőanyagként pl. laktóz, szacharóz, keményítő, talkum, cellulóz, dextrin, kaolin vagy kalcium-karbonát alkalmazható. Orális adagolásra alkalmas folyékony készítményekben, így az emulziókban, szirupokban, szuszpenziókban és folyadékokban közömbös higítószereket, pl. vizet vagy növényi olajokat használhatunk. Az Uyen készítmények a közömbös higítószereken kívül segédanyagokat, pl. nedvesítőszereket, szuszpendáló segédanyagokat, édesítőszert, aromatizáló szert, színezéket és tartósítószert is tartalmazhatnak. A készítmény lehet kapszula alakú: erre a célra felszívódásra képes anyagból készült kapszulát, pl. zselatinkapszulát alkalmazunk. Parenterális adagolás céljára befecskendezésre alkalmas készítményeket állítunk elő, amelyek oldóvagy szuszpendálószerként pl. vizet, propilénglikolt, polietüéngUkolt, benzü-alkoholt, etü-oleátot vagy lecitint tartalmazhatnak. Mindezek a készítmények a szokott eljárásokkal állíthatók elő. Ha az adagolást orális úton végezzük, akkor felnőtt egyének számára általában naponta 1-1000 mg, előnyösen 1-100 mg találmány szerinti hatóanyagot adagolunk; ez az adag azonban függ a beteg életkorától, betegségének súlyosságától, a beteg állapotától, és egyéb gyógyszerek esetleges alkalmazásától. A fentiekben megadott napi dózis adagolható naponta egyszer, vagy naponta két vagy három részletben megfelelő időközökben; vagy váltakozva is adagolható. Ha a találmány szerinti hatóanyagokat befecskendezés útján adagoljuk, akkor felnőtt egyén számára 0,1-100 mg, előnyösen 0,1-50 mg mennyiséget alkalmazunk. Bár a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az acetü-kolinészteráz enzimet csak gyengén - az ismert 9-amino-tetrahidroakridinnel összehasonlítva százszor gyengébben - gátolják, azonban a neutrotranszmissziót (az idegimpulzus átvitelét) képesek fokozni a kolinerg neuron preszinaptikus helyének az aktiválásával. Erre utal konkrétan az a megfigyelés, hogy AF64A anyaggal (etü-kolin-aziridinium-iont tartalmazó anyaggal) (J. Pharm. Exp. Ther. 222,140 [1982]; valamint Neuropharmacology, 26, 361 [1987]) kezelt patkányok hippocampus-szinaptoszómáiban (az agykamrákban) a nagy affinitásé kolinfelvételt fokozni képesek (lásd az 1. vizsgálati példát). A 9-amino-tetrahidroakridin Uyen aktiváló hatást nem mutat. A találmány szerinti vegyületek toxicitása nagyon csekély, és 9-amino-tetrahidroakridinnel összehasonlítva meUékhatásuk is csekély. Ennek alapján memóriazavarok - pl. az Alzheimer-betegség - kezelésére terápiásán alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiaüag hatásos és értékes termékek. Közelebbről, e vegyületek képesek az idegrendszer csökkent kolinerg működésének az aktiválására, s így gyógyszerként alkalmazhatók memóriazavarok, pl. az Alzheimer-betegség terápiájában. Az aggkori elmegyengeség során, és különösen az Alzheimer-betegség esetében az agyi kolinerg neuronok működése gyengül, és e gyengülés és a memóriazavarok mértéke között jó korreláció figyelhető meg. Másrészt, az AF64A anyag szelektíven és tartósan károsítja a kolinerg neuronokat Fisher /J. Pharmacology and Experimental Therap. 22, 140 [1982]/ és Leventer/Neuropharmacology, 26, 361 [1987]/közlése szerint. AF64A anyaggal befecskendezés útján kezelt patkányok emlékező- és tanulóképessége károsodik /Brain Research, 321, 91 ([984]/, s ez az Alzheimer-betegség megfelelő modeUje. Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek - amelyek az AF64A befecskendezésével gyengített agyi kolinerg neuronműködést közvetlenül aktiválják - alkalmasak lehetnek az aggkori elmegyengeség, pl. az Alzheimer-betegség kezelésére. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jeUegű példákban részletesen ismertetjük. 1. példa N-( 1,2,3,4-Tetrahidroakridin-9-ü)-butánsav-amid (az 1. táblázatban a 2. számú vegyület) előállítása 2 g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridinhez 4 ml piridint, majd az így kapott elegyhez 3,3 ml n-vajsavanhidridet teszünk, és az elegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 10 ml metanolt adunk. Az elegyet tömény ammónia hozzáadása után 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, és a keveréket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szüikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, és a kapott terméket kloroform és éter elegyéből átkristályosítjuk. így 1,57 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 202-204 °C. Az 1. példában leírt eljárással állítottuk elő az alábbi, 3. táblázatban felsorolt vegyületeket. 1. hivatkozási példa (referenciapélda) Az 1. hivatkozási példa szerinti, 3. táblázatban feltüntetett vegyületet az 1. példában leírt eljárással szintetizáltuk. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 14
