202495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropiridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 495 B 2 14. példa l-Metil-4-[(propiltio)-meíilJ-1,2,3,6- tetrahidropiriditi Forráspont: 127-128 °C/20 mbar, az oxalát olvadáspontja 152-154 °C (acetonitrilből) Elemi összetétel a C10H19NS x C2H2O4 képletre: móltömeg: 275,37 számított: C 52,34 H 7,69 N5,09 S 11,64% talált: C 52,82 H7.87 N5.21 S 11,65%. 15. példa l-Etil-4-[(etiltio)-metil]-l,2,3 ,6- tetrahidropiridin Forráspont: 125-126 °C/30 mbar, az oxalát olvadáspontja 132-134 °C (acetonitrilből). Elemi összetétel a C10H19NS x C2H2O4 képletre: móltömeg: 275,37 számított: C52,34 H7.69 N5,09 SÍ 1,64% talált: C52,61 H7,89 N5.24 SÍ 1,55%. 16. példa 3-[(Etiltio)-metil]-l-metil-l, 2,3,6- tetrahidro-piridin- oxalát Olvadáspont: 116-117 °C (metanol/éterből) Elemi összetétel a C19H17NS x C2H2O4 képletre: móltömeg: 261,35 számított: C 50,55 H 7,33 N5.36 S 12,27% talált: C 50,34 H7.33 N5.58 S 12,21%. 17. példa 1 -Metil-4-[2-(metiltio)-etil'J-1,2,3,6-tetrahidropiridin Forráspont: 121-122 °C/mbar, az oxalát olvadáspontja: 110-112 °C (acetonitrilből) Elemi összetétel a C9H17NS x C2H2O4 képletre: mólsúly: 261,35 számított: C 50,55 H7.33 N5.36 S 12,27% talált: C 50,46 H7,48 N5.45 S 12,31%. 18. példa l-Metil-4-[l-(metiltio)-etilJ-l,2,3-6-tetra-hidropiridin Forráspont: 104-106 °C/20 mbar, az oxalát olvadáspontja 134-136 °C (acetonitrilből). Elemi összetétel a C9H17NS x C2H2O4 képletre: móltömeg: 261,35 számított: C 50,55 H7.33 N5.36 S 12,27% talált: C 50,74 H7.46 N5,50 S 12,19%. 19. példa 3-[(Metiltio)-metil]-1 -metil-1,2,5,6-tetra-hidro-piridin-oxalát Olvadáspont: 119-121 °C (acetonitril/etil-acetát) Elemi összetétel a C8H15NS X C2H2O4 képletre: móltömeg: 247,32 számított: C 48,56 H6,93 N5,66 S 12,97% talált: C 48,45 H 6,97 N5.64 S 13,03%. 20. példa l-Metil-4-(propargiloxi-metil)-l, 2,5,6-tetra-hidropiridin-citrát Olvadáspontja: 133-135 °C A szabad bázis világosbarna olaj. 21. példa 4-(Metoxi-metil)l,2,3,6-tetrahidropiridin 1 -Metil-4-(metoxi-metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint foszgénnel toluolban reagáltatunk. A 89%-os kitermeléssel világossárga olajként kapott 5 g (0,0264 mól) 1 (klór-karbonil)-4-(metoxi-metil)-l ,2,3,6-tetrahidopiridinnek 40 ml vízzel készült emulzióját 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük, és kétszer éterrel mossuk. A vizes oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és kevés kovasavgélen szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és maradékot 40%-os vizes kálium-karbonátoldattal és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázisból 1,2 g (35%) vüágosbama olajként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Fumarátja 115-117 °C-on olvad. A (II) általános képletü kiindulási vegyületek előállítása I. 4-[l-(Metoxi)-etil]-piridin 8.4 g (0,068 mól) 4-(l-hidroxi-etil)-piridin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 2 g (0,083 mól) nátrium-hidrid (3,3 g 60%-os olajos diszperzió, toluolban mosva) 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnak készített szuszpenziójához csepegtetjük, A hidrogénfejlődés befejezése után 18-20 °C-on 23 g (0,16 mól) metü-jodidot adunk a reakcióelegyhez és 2 órán át reagálni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot 40%-os vizes kálium-karbonát-oldattal kezeljük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 82-85 °C-on, 20 mbar nyomáson desztilláljuk, így 5,2 g (55,6%) cím szerinti vegyületet kapunk. II. 4-Izopropoxi-metil-piridin 3.4 g nátriumot 120 ml izopropanolban feloldunk és az oldathoz 11 g (0,067 mól) 4-klór-metil-piridinhidrokloridot adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában keverés közben 10 órán át visszafolyatással melegítjük, majd lehűtjük, hígított sósavval enyhén megsavanyítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 40%-os kálium-karbonátoldattal lúgosra beállítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket ezután desztilláljuk. A kitermelés 5 g (49,3%), a forráspont 20 mbar nyomáson 95-97°C. ül. 4-[Etil-tio)-metil]-pirídin 19 g (0,28 mól) nátrium-etüát 200 ml vízmentes etalonnal készített oldatához 8,7 g (0,14 mól) etilmerkaptánt adunk és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 23 g (0,14 mól) 4-ldórmetil-piridin-hidrokloridot adunk a reakcióelegyhez. A keveréket 3 órán át reagálni hagyjuk, majd 2 n sósavval gyengén megsavanyítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 40%-os kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
