202493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202493B Ezt az oldatot ezután visszafolyató hűtő alatt melegítjük és 100 ml forró etanollal hígítjuk. Ezt a keveréket aztán 75 ml térfogatra koncentráljuk. Az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük, amikor az N-[4-(4-piperidinü-karboml)fenil]-acetamid intermedier monohidrokloridsó formában kicsapódik. Ily módon 1,7 g (6,0 mmól) fenti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 285 ‘C. 2. példa N-{4-[ 1 -(2-Fenil-etü)-4-piperidinil]karbonü-f enU}-acetamid előállítása 13.0 g (52,8 mmól) N-[4-(4-piperidinil-karbonil)fenü]-acetamidot (1. példa szerint előállítva), 9,62 g (52,0 mmól) l-bróm-2-fenü-etánt, 13,0 g (94,1 mmól) kálium-karbonátot és 150 ml N,N-dimetü-formamidot összekeverünk. Ezt a keveréket argon atmoszférában, 95 'C-on, 16 óra hosszat keverjük. A keveréket ezután 22 °C-ra hű tjük ésazN,N-dimetü-formamidot dekantálással eltávolítjuk a sóktól. A dekantált N,N-dimetil-formamidot egy forgó bepárlóban csökkentett nyomáson addig pároljuk, amíg sárgásbarna színű szilárd anyagot nem kapunk. Ezt a sárgásbarna színű szilárd anyagot víz és diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist félretesszük további visszanyerés céljára. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk és a kapott szerves fázist félretesszük további tisztítás céljára. A két előzőleg félretett szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk és egy forgó bepárlóban addig pároljuk, amíg sárga olajat nem kapunk. A kapott sárga olajat 150 ml 2-propanolban feloldjuk, amelyet előzőleg visszafolyató hűtő alatt felmelegítettünk. Ezt az oldatot ezután forróhexánnal hígítjuk 500 ml-es végtérfogat eléréséig. Az oldatot lehűtjük körülbelül 22 ’C-ra és szűrjük. Ily módon 14,3 g (40,8 mmól) N-{4-[l-(2-fenüetü)-4-piperidinü]-karbonil-fenü}-acetamidot kapunk. Ennek a terméknek egy részét hidroklorid savaddíciós sóvá alakítjuk a következő módon. 30 ml 0 *C-ra lehűtött, kevert metanolhoz 0,9 ml (0,99 g, 12,6 mmól) acetü-kloridot adunk cseppenként, egy fecskendőből argon atmoszférában. 4.0 g (8,3 mmól), az előzőekben leírt módon előállított N-{4-[l-(2-fenü-etil)-4-piperidinü]-karbonil-fenü}-acetamidot 600 ml metanolban feloldunk. Ehhez az oldathoz cseppenként sósavas metilacetát/metanol oldatot adunk. A beadagolás befejeztével az oldatot 5 percig keverjük, majd egy forgó bepárlóban csökkentett nyomáson 80 ml végtérfogatig pároljuk. Az oldathoz ezután etü-acetátot adunk lassan, ennek hatására kiválik a nyers N-{4-[l-(2-fenüetiI)-4-pipcridinü]-karbonil-fenil}-acetamid-monohidroklorid. A csapadékot ezután forró metanolban feloldjuk és aktív szénnel keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 2-propanollal keverjük, amelyet előzőleg 82 °C hőmérsékletre melegítünk és a kívánt termék hűtés után kikristályosodik. A terméket szűrjük, így 2,6 g N-{4-[l-(2-fenü-etü)-4-piperidinü]-karbonü-fe-13 nü}-acetamid-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 257 °C. 3. példa N-[4-(4-Piperidinü-karbonil)-fenü]-metánszul fonamid-monohidroklorid (IV) előállítása 42,8 g (250 mmól) N-fenil-metánszulfonamidot 45 g (338 mmól) alumínium-kloriddal (AICI3) öszszekeverünk egy 5 literes gomblombikban és gőzzel fűtjük, mechanikus keverővei keverjük. Dy módon sötét viszkózus oldatot kapunk. Ezt az oldatot 46,0 g (250 mmól) 4-klór-karbonil-piperidin-hidrokloriddal és 90,0 g (675 mmól) alumínium-kloriddal kever jük össze, így sötétbarna iszapos anyagot kapunk. Ehhez 100 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánt adunk és a keveréket 15 percig melegítjük. Ezután a melegítést megszakítjuk és a reakciót 4 kg tört jég hozzáadásával lefojtjuk. Szürkés színű csapadékot kapunk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük. A kapott szilárd anyagot vízzel, majd etil-éterrel mossuk, levegőn szárítjuk. A kapott szüárd anyagot forró vízben feloldjuk, aktív szénnel keverjük össze és szűrjük. Ezután az oldatot lehűtjük körülbelül 22 °C-ra, amikor a kívánt termék kiválik az oldatból. A kapott szilárd anyagot szűrjük és megszárítjuk, így 29,6 g (92,8 mmól) N-[4-(4-piperidinü-karbonil)-fenil]-metánszulfonamid-monohidroklori dot kapunk, melynek olvadáspontja 303-305 °C. 4. példa N-{4-[ 1 -(2-Fenil-etü)-4-piperidinü]-karbonüfenilj-metánszulfonamid előállítása 11,1 g (34,8 mmól) a 3. példa szerint előállított N-[4-(4-piperidinü-karbonü)-fenü]-metánszulfo namid-monohidrokloridot 6,5 g (35,2 g) l-bróm-2- fenil-etánnal, 7,1 g (71,0 mmól) kálium-hidrogénkarbonáttal és 100 ml N,N-dimetil-formamiddal összekeverjük, majd argon atmoszférában 90 *C-on 16 órán át keverjük. Ezt a keveréket ezután körülbelül 22 ’C-ra lehűtjük. Az N,N-dimetü-formamidot dekantáljuk, forgó bepárlóban koncentráljuk, ekkor sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot víz és diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist félretesszük további tisztítás céljára. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük és további tisztítás céljára félretesszük. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd forgó bepárlóban csökkentett nyomáson koncentráljuk, így sárga olajat kapunk. Ezt az olajat acetonban feloldjuk, szüikagélen átszűrjük. A kapott szűrletet olajig koncentráljuk, melyet 2-butanonnal hígítunk és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A butanonos oldatot körülbelül 22 °C-ra hűtjük és leszűrjük, így sárga kristályos anyagot kapunk, melyet levegőn szárítunk. így 3,2 g (8,3 mmól) N-{4- [l-(2-fenil-etil)-4-piperidinü]-karbonil-fenil}-me tánszulfonamidot kapunk. 1,5 metanolt összekeverünk 25 ml etil-acetáttal és 0 ’C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz 0,73 ml (0,66 g 8,5 mmól) acetü-kloridot adunk cseppenként, egy cseppentő segítségével, argon atmoszférában. 5 perc után ezt az oldatot hoz14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
