202493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202493B rált sósav és 300 ml etanol oldatát hat órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött oldatot 200 g 50%-os nátrium-hidroxiddal kezeljük, koncentráljuk és kétszer extraháljuk kloroformmal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, koncentráljuk és szüikagélen átszűrjük, eluensként acetont használva. Az eluátumot koncentráljuk, és a kapott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítva 20,3 g (72%) (4-amino-fenü)-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]metanont kapunk, sárgásbarna hegyes kristályok formájában, melynek olvadáspontja: 171-172 *C. 15. példa (I) általános képletű piperidinil-származék előállítása (Y - hidrogénatom és X - CHOH csoport) A kiindulási vegyület karbonU-csoportját redukáljuk és az acetamid-csoportot hagyjuk in situ hidrolizálni. 40,0 g (114 mmól) N-{4-[l-(2-fenü-etU)-4-piperidinüj-karbonü-fenilj-acetamid 900 ml metanolban készült oldatához 16 g (300 mmól) kálium-bórhidridet adunk Ids részletekben, 6 óra alatt. 200 ml vizet adunk az elegyhez és a kapott oldatot 20 órán át keverjük. Az oldatot koncentráljuk és víz, valamint diklór-metán közt megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A kapott anyagot szüikagélen kromatografáljuk, 10%-os metanolos kloroformmal eluáljuk. A megfelelő frakciót egyesítjük, bepároljuk és a kapott szüárd anyagot 2-propanol/víz elegyből átkristályosítva 7,5 g (21%) a- (4-amino-fenü)-l -(2-fenU-etü)-4-piperidin-metanolt kapunk fehér szüárd anyag formájában. Olvadáspont: 129-130 *C. 19 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű - ahol Y jelentése hidrogénatom vagy -CO(CH2)nCH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 0-3; X jelentése -CO, -CH(OH)- vagy -C-N-O-A csoport, ahol A1 -4 szénatomos alkücsoport; és ha X jelentése -C-N-O-A csoport, akkor Y jelentése -S02(CH2)nCH3 csoport is lehet, melyben n értéke 0-3; R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, 4-halogénatom, 3,4-metüén-dioxi-csoport vagy 3,4-etüén-dioxi-csoport; mértéke 1—4; — vegyületek és gyógyászatüag alkalmazható savaddíciós sóik előáüítására, azzal jellemezve, hogy- valamely (II) általános képletű vegyület - ahol Z jelentése halogénatom - és valamely (ül) általános képletű vegyület - ahol Y jelentése a fenti - között Friedel-Craf ts acüezést hajtunk végre, és- a kapott vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel - ahol R és m jelentése a fenti, Z jelentése bróm-, klór- vagy jódatom - reagál tatjuk; és kívánt esetben az (Ib) képletű vegyületek előáüítására valamely kapott (Ét) általános képletű vegyületet - ahol Y, m és R jelentése a fenti - redukálunk; vagy az (Ic) képletű vegyületek előáüítására valamely kapott (Éi) általános képletű vegyület - ahol Y,m& R jelentése a fenti - valamely NH2-O-A általános képletű vegyülettel - ahol A jelentése a fenti - reagál tatunk; és/vagy az (Id) képletű vegyületek előállítására valamely kapott (le) általános képletű vegyületet - ahol n értéke 0-3, X, m és R jelentése a fenti - hidrolizálunk; és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatüag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.08.26.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előáüítására, ahol Y jelentése hidrogénatom vagy -CO(CH2)nCH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 0-3, X jelentése -CO vagy -CH(OH)-csoport, R jelentése hidrogénatom, 4-halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és mértéke 1-4, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.12.17.) 3. Eljárás gyógyszerkészítmény előáüítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előáüított (I) képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1987.12.17.) 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 11
