202493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202493B

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 1,4-diszubsztituált piperidinü-származékok, valamint gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az EP-A2-0235-752 számú szabadalmi leírás antiaritmiás aktivitással rendelkező olyan (XI) általános képletű vegyületeket ismertet, amelyeknél R’ jelentése rövidszénláncú alkil- vagy tolilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport,

X jelentése karbonil-, hidroxi-metil- vagy metiléncsoport,

h és i értéke 1-3,

y jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, ciano- acetilcsoport vagy A-B csoport, ahol A1-5 szénatomos, adott esetben szubszti tuált, egyenes láncú alkiléncsopor t és B arilvagy heterociklikus csoport.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben

Y jelentése hidrogénatom vagy -CO(CH2)nCH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 0-3,

X jelentése -CO, -CH(OH)- vagy -C-N-O-A csoport, ahol A1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;

és ha X jelentése -C-N-O-A csoport, akkor Y jelentése -S02(CH2)n CH3 csoport is lehet, melyben n értéke 0-3;

R jelentése hidrogénatom, 4-halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3,4-metilén-dioxi- vagy 3,4- etüén-dioxi-csoport; mértéke 1-4.

Az (I) általános képletű új vegyületek farmakológiailag aktívak, így főként antiaritmiás és narkotikus hatástól mentes analgetikus hatást mutatnak, valamint szerotinin 5HT2 antagonista hatásuk következtében többféle kórkép kezelésében alkalmazható szerek.

Az (I) általános képletben szereplő szubsztituensek jelentése a következő lehet:

a. a halogénatom kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomot jelent;

b. a rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés 1-4 széantomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butü- és izobutil-csoportot jelent;

c. a rövidszénláncú alkoxi-csoport kifejezés 1-4 széantomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoportot, így metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és izobutoxicsoportot jelent;

d. a karboxil-csoport kifejezés -C- képletű szubsztituens;

O

e. a hidroxi-metil-csoport kifejezés -CHOH- képletű szubsztituenst jelent;

f. az oxim kifejezés -N-O-A képletű szubsztituenst jelent, ahol A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

g. a 3,4-metilén-dioxi- vagy 3,4-etilén-dioxi-csoport kifejezés -0-(CH2)e-0- képletű szubsztituenst jelent

ahol e jelentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2 lehet.

1

A „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só” kifejezés az (I) általános képletű bázis vegyületek nem-toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóit jelenti. Megfelelő sókat képző szervetlen savak például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav; a savas fémsók, így a nátrium-monohidrogénortofoszfát és kálium-hidrogénszulfát. Megfelelő sókat képző szerves savak a mono-, di- és trikarbonsavak, így például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, malonsav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxibenzoesav, p-toluolszulfonsav és a szulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Készíthetünk mono- vagy disavas sókat és ezek a sók hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek. Általában a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói vízben és különféle hidrofü szerves oldószerekben oldhatók, s összehasonlítva a szabad bázis formával, ezek általában magasabb olvadáspontúak.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületek optikai izomer formákban léteznek. A leírásban az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozó bármüyen referencia vonatkozhat valamelyik optikai izomerre vagy az optikai izomerek keverékére. Az optikai izomereket az irodalomban ismert módon választhatjuk el vagy nyerhetjük ki.

Az (I) általános képletű vegyületekben az R szubsztituens a fenügyűrű 2-6 helyén bárhol kötődhet. Ha R jelentése valamilyen kétértékű szubsztituens, így 3,4-metüén- vagy -etüén-dioxi-csoport, akkor fenügyűrű más szubsztituensekkel nem lehet szubsztituálva és a két értékű szubsztitúció a fenügyűrű 3-as és 4-helyén kötődhet. A NHY képletű amino-csoport a fenügyűrű 2- vagy 3-helyén egyaránt kapcsolódhat.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek például az alábbiak:

1. N-{4-[l-(2-fenü-etil)-4-piperidinü]-karbonüfenilj-acetamid,

2. N-{4-[hidroxi-[ 1 -(2-fenü-etü)-4-piperidinü]metü]-fenü}-acetamid,

3. N-{4-[(metoxi-imino)-[l-(2-fenü-etü)-4-piperidinü]-metü]-fenü}-metánszulfonamid,

4. 4-amino-fenü[l-(2-fenü-etü)-4-piperidinü]metanon,

és ezek gyógyászatüag alkalmazható savaddíciós sói.

Az (I) általános képletű vegyületek közül legelőnyösebbek azok, ahol R jelentése egy metoxi-csoport; m értéke - 2; n értéke - 0 és az amino-csoport a fenü-gyűrű 4-es helyén kapcsolódik.

A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű vegyületek szőkébb körét képező (la) képletű vegyületeket Friedel-Crafts acilezéssel és a kapott (IV) képletű intermediernek egy (V) képletű vegyülettel való reagáltatásával áüítjuk elő, majd kívánt esetben a kapott (la) képletű vegyületet más (I) képletű vegyületté, iüetve savaddíciós sóvá alakítjuk. Az eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük.

A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületekkel - ahol Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, Z jelentése pedig bróm-, klór-, jód- vagy

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2