202492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin opioid antagonisták és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 492 B 2 15. példa transz-( ±)-1 -(1 -Ciklopentü-propanon-3-ü(-3,4- dimetü-4-(3-hidroxi-fenü)piperidin-hidroklorid op.: 80-100 °C 1,0 g transz-(±)-3,4-dimetü-4-(3-hidroxi-fenil)piperidin 60 ml N ,N -dimetil-formamidban készült oldatához 5,0 g 3-ciklopentil-propen-3-ont adunk. A reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd dietiléter és víz elegyébe öntjük. Az elegyet telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és vízmentes káliumkarbonáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 1,8 g szabad bázist kapunk. Az anyagot szilícium-dioxidon tisztítjuk, majd a kívánt sósasav sóvá alakítjuk. Az elemanalízist a szabad bázis formára számítjuk. Elemanalízis a C21H31NO2 képlet alapján: számított: C, 76,55; H, 9,48; N, 4,25 mért: C 76,28; H,9,59; N,4,12 H-NMR(CDCb): 80,74 (3H,dJ-7Hz), 1,30 (3H,s), 6,63 (lH,dJ-8Hz), 6,74 (lH,s), 6,84 (lH,dJ=6Hz), 7,16(lH,U-6Hz). 16. példa transz-( ± )-l -[R, S-3(Ciklopentil-propanol-3-il)]-3,4-dimetü-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin hidroklorid transz-( ±)-1 -(1 -ciklopentü-propanon-3-U)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin 100 ml dietüéterben készült oldatához 2 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid oldatot adunk. Az elegyet 90 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd körülbelül 0 °C-ra hűtjük. Ezután 5 ml etilacetátot, majd annyi vizet adunk az elegyhez, amennyi a kristályosodás kiváltásához szükséges. A szilárd anyagról a folyadékot dekantáljuk, majd a szűrletet vízmentes káliumkarbonáton megszárítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd az anyagot a kívánt sósavas sóvá alakítjuk. Az elemanalízist a szabad bázisra számítjuk. Elemanalízis a C21H33NO2 képlet alapján: számított: C, 76,09; H, 10,03; N,4,23 mért: C, 76,07; H, 10,09; N.4,01 H-NMR(CDCl3): 80,54 (3H,dJ-6Hz), 1,28 (3H,s), 3,62 (lH,qJ-10Hz), 6,6 (lH,dJ-8Hz), 6,71 (2H,tJ-9Hz), 7,1 (lH,t J-9Hz), 7,74 (1H, széles s). A17-32. példák szerinti vegyületeket a már ismertetett általános eljárások szerint állítjuk elő. 17. példa transz-( ± )-l-(3-Oxo-4-metü-pentil)-3,4-dimetü- 4-(3-hidroxi-fenü)piperidin-hidroklorid Elemanalízis a C19H30CINO2 képlet alapján: számított: C, 67,14; H.8.90; N,4,12 mért: C, 67,43; H, 8,83; N, 3,82 18. példa transz-( ± )-[R,S-(3-Hidroxi-4-metü-pentü](-3,4- dimetil-4-<3-hidroxi-fenil)-piperidin-hidroklorid Elemanalízis a C19H32CINO2 képlet alapján: számított: C, 66,74; H.9,43; N.4,10 mért: C, 66,54 H, 9,45; N, 4,30 H-NMR(CDCl3): 80,6 (3H,U-6Hz), 0,92 (3H,tJ-4Hz), 0,98 (3H,tJ=5Hz), 1,3 (3H,s), 6,62 (lH,dJ-8Hz), 6,74 (2Hm), 7,12 (lH,tJ-6Hz), 7,4- 7,2 (lH,sz s). 19. példa transz-( ±)-1 -(5-n-Hexenil)-3,4-dimetil-4-<3- hidroxi-fenü)-piperidin-hidroklorid Elemanalízis a C19H30CINO képlet alapján: számított: C, 70,45; H, 9,34; N, 4,32 mért: C, 70,68; H.9,13; N.4,16 H-NMR(CDCl3): 80,77 (3H,dJ-6Hz), 1,3 (3H,s), 4,92-5,06 (2H,m), 5,74-5,9 (lH,m) 6,64 (lH,m) 6,76 (lH,s), 6,85 (lH,d J-7Hz), 7,16 (lH,tJ-7Hz). 20. példa transz-( ±)-1 -n-Hexil-3,4-dimetil-4-<3-hidroxifenü)-piperidin-hidroklorid Elemanalízis a C19H32CINO képlet alapján: számított: C, 70,02; H, 9,90; N, 4,30 mért: C, 69,79; H, 10,15; N.4,17 H-NMR(CDCl3): 80,76 (3H,dJ-6Hz), 0,82-0,92 (3H,sz,t), 1,3 (3H,s), 6,63 (lH,m), 6,75 (IH3), 6,85 (lH,dJ-7Hz), 7,71 (lH,U-7Hz). 21. példa transz-< ± )-l -[S-(3-Hidroxi-3-ciklohexü-propü)]-3.4- dimetü-4-(3-hidroxi-fenü)-piperidin Elemanalízis a C22H35NO2 képlet alapján: számított: C, 76,48, H, 10,21; N.4,05 mért: C, 76,64; H, 10,48; N.4,17 22. példa transz-(-)-1 -[S-(3-hidroxi-3-ciklohexil-propil)]-3.4- dimetil-4-{3-hidroxi-fenil)-piperidm op.: 151-152 °C [aj589- -64,9655 [a]36S= -211,655 Elemanalízis a C22H35NO2 képlet alapján: számított: C, 76,48; H, 10,21; N, 4,05 mért: C 76,71; H, 10,43; N,4,05 23. példa transz-( ± )-l -[R-(3-Hidroxi-3-ciklohexil-propü)]-3.4- dimetU-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin op.: 150-151 °C [a]589- +73,6069 [a]365- + 238,963 Elemanalízis a C22H35NO2 képlet alapján: számított: C, 76,48; H, 10,21; N,4,05 mért: C, 76,24; H.9,92; N,4,18 24. példa transz-(-)-1 -[R-(3-Hidroxi-3-ciklohexil-propü)]-3.4- dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin op.: 141-143 °C [a]589- -68,81 [ot]365— — 223,88 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
