202492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin opioid antagonisták és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 492 B 2 A) egy (VH) általános képletű vegyületet redukálunk; vagy B) egy (V) általános képletű vegyületet a (IX) általános képletű vegyülettel reagál tatunk, ahol Y jelentése könnyen lehasadó csoport; vagy C) egy (V) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Z jelentése karbonilcsoport; vagy D) egy (XI) általános képletű vegyületet redukálunk, és olyan vegyületet állítunk elő, ahol Z jelentése hidroxi-metil csoport. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa transz-(+)-1 -n-Hexü-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)-piperidin-hidroklorid A) transz-(+)-l -n-Hexanoü-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin 250 ml gömblombikba bemérünk 2,0 g (9,76 mmól) transz-(+)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenfl)-piperidint, 100 ml NJí-dimetil-formamidot és 2,90 g (4 ml, 28,8 mmól) trietilamint. A reakcióelegyhez 3,94 g (29,63 mmól) hexanoü-klorídot adunk. Ezután az elegyet körülbelül 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet 400 ml vízbe öntjük és háromszor dietü-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot egyesítjük és 1 n sósavval, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárol juk és a maradékot, amely transz-(+)-l - n-hexanoü-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenü)-piperidin, közvetlenül a következő reakciólépésbe visszük. B) 250 ml-es gömblombikba bemérünk 10 ml Red- Al-t [nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid] (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) és 20 ml toluolt. Az elegyhez hozzácsepegtetjük a fent izolált anyag körülbelül 50 ml toluolban készült oldatát. A reakdóelegyet körülbelül 60 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml 10 pH értékű puffer hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Az elegy pH-értékét I n sósavval körülbelül 9,8 értékre állítjuk be, majd toluollal extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen, hexán; etilacetát 1,5:1, térf/térf eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. A fő komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kívánt anyagot szabad bázis formában kapjuk. A bázist dietiléterben oldjuk és sósavval elegyítjük, így transz-(+)-1 -n-hexü-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-hidrokloridot kapunk. Elemanalízis a C19H31CINO képlet alapján: számított C, 70,02; H, 9,90; N, 4,30 mért: C, 70,27; H, 9,99; N, 4,48 H-NMR(CDQ3): 6 7,30-6,62 (m, 4H), 2,91-1,40 (m, 11H), 1,32 (s, 6H), 1,29 (s, 3H), 0,88 (m, 3H), 0,76 (d, 3H, J-7 Hz). A 2.-7. példa szerinti anyagokat az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. 2. példa transz-(-)-1 -n-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenil)-pieridin-hidroklorid Elemanalízist a C19H3 iCINO képlet alapján: számított: C, 70,02; H, 9,90; N, 4,30 mért: C, 70,09; H.9,81 N.4,42 H-NMR(CDa3): 87,30-6,62 (m,4H), 2,91-1,40 (m,llH), 1,32 (s,6H), 1,29 (s,3H), 0,88 (m,3H), 0,76 (d,3HJ-7Hz). 3. példa transz-( ± )-l -(4-Metü-4-pentenil)-3,4-dimetü-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-hidroklorid op.: 95-105 °C Elemanalízis a Ci 9H30CINO képlet alapján: számított: C, 70,45; H, 9,34 N, 4,32 mért: C, 70,52; H, 9,34 N, 4,23 H-NMR(CDQ3): 8 0,76 (3H,dJ-7Hz), 1.3 (Äs), 1.72 (3H.s), 4,7 (2H,dJ-5Hz), 6,64 (lÄdd), 6,77 (lH,s), 6,86 (lH,dJ-7Hz),7,18 (lH,U-6Hz). 4. példa transz-( ± )-l-(5-Metü-hexil)-3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-fenü)-piperidin-hidroklorid op.: 175-177°C Elemanalízis a C20H36CINO képlet alapján: számított: C, 70,66; H, 10,08; N, 4,12 mért; C, 71,00; Ä9.84; N.4,44 H-NMR(CDa3): 67,30-6,60 (m,4H), 3,66-1,12 (m20H), [1,10 (dJ-7Hz), 0,97 (dJ-7Hz), 3HJ, 0,90- 0,76 (nu5H). 5. példa transz-( ±)-1 -(2-Ciklopentil-etil)-3,4-dimetil-4- (3-hidroxi-fenü)-piperidin-hidroklorid H-NMR(CDQ3): 80,76 (3H,dJ-7Hz), 1,32 (3Äs), 2,8-2,9 (lH,m). 6,65 (lH,m), 6,75 (lÄs), 6,85 (lH,dJ-8Hz), 7,15 (IH.U-6HZ). 6. példa transz-( ±)-1 -{2-(2-Ciklopenten-1 -ü)-etil J-3,4- dimetfl-4-(3-hidroxi-fenü)-piperidin-hidroklorid op.: 100-130 *C Elemanalízis a C20H30QNO képlet alapján: számított: C, 71,51; Ä9.00; N.4,17 mért: C, 71,25; H.8,92; N, 4,29 H-NMR(CDCl3): 80,75 (3ÄdJ-6Hz), 1,32 (3H,s). 5.72 <2H,m), 6,65 (lH,dJ-7Hz), 6,75 (lÄs). 6,85 (lH,d J-6Hz), 7,16 (lH,U-7Hz). 7. példa transz-( ± )-1 -n-Heptil-3,4-dimetü-4-(3-hidroxifenil)-piperídin-hidrokloríd 1,0 g (0,0049 mól) transz-(+)-3,4-dimetü-4-(3-hidroxi-fenil)-piperídin és 1,25 g (0,012 mól) trietilamin 20 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatához 1,8 g (0,012 mól) n-heptanoü-ldoridot adunk. A reak-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
