202492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin opioid antagonisták és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 492 B 2 képezzük. Alkalmas savak lehetnek az ásványi savak, mint például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav és hasonló savak Szerves savak is alkalmazhaklór-ecetsav, és hasonló savak. A reakcióban szokásosan alkalmazható oldószerek például az aceton, a tetrahidrofurán, a dietiléter, az etil-acetát és hasonlók. Kvatemer sókat általában ugyanilyen eljárással állíthatunk elő a piperidin és egy alkil-szulfát vagy alldlhalogenid reakciójával. Alkalmazható például a metilszulfát, a metil-jodid, az etil-bromid, a propil-jodid és hasonló ágensek. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott 3-szubsztituált-4-metil-(3-szubsztituált-fenil)-piperidin-származékokat Zimmermann 4 0814S0 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásában leírt eljárás szerint állíthatjuk elő, amely referenciaként szolgál. A találmány szerinti kiindulási vegyületeket, ahol R.2 jelentése hidrogénatom, előnyösen Barnett 4 581 456 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásában leírt eljárás szerint állíthatjuk elő, amelyet referenciaként adunk meg, azzal a kikötéssel, hogy ebben az esetben a béta-sztereokémiai előnyös, míg Barnett eljárásában az alfa-sztereokémia előnyös. Barnett eljárása szerint a 3-alkoxi-bróm-benzol-származékot alkil-lítium reagens segítségével 3-alkoxi-fenil-lítium-származékká alakítjuk. A 3-alkoxi-fenil-lítium-származékot 1-alkil-4-piperidonnal reagál tatjuk és a megfelelő 1-alkil-4-(3-alkoxi-fenil)-piperidinol származékot kapjuk. A kapott piperidinolt savval dehidrál tatjuk és a megfelelő l-alkil-4-<3-alkoxi-fenil)-tetrahidro-piridin származékot kapjuk. Ez könnyen fém-enamin alldlezési re-akcióba vihető és a megfelelő 1 -alkil-4-metil-4-{3- alkoxi-fenil)-tetrahidropiridin-származékot szolgáltatja. Ezt a vegyületet l-alkil-4-metil-<3-alkoxi-fenil)-3-tetrahidropiridin-metil-aminná alakítjuk formaldehiddel, megfelelő aminnal és kénsavval végrehajtott reakció segítségével. Ezután a metilamint katalitikusán redukáljuk a megfelelő 1-alkil-3,4-dimetil-4-(3-alkoxi-fenil)-piperidinné, amelyet végül az 1 -helyzetben dealldlezünk és a metoxicsoportot a 3-helyzetben a fenilgyűrűn hidroxilcsoporttá alakítjuk. Ezzel az eljárással 3,4-dimetil-4-{3-hidroxifenil)-piperidin kiindulási anyagot kapunk, amelyet a találmány szerinti eljárásban használunk fel. Az eljárást a IV. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol R.6 jelentése 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport, R.7 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, Rs jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R.9 és Rio jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy a hozzájuk kapcsolódó nitroatommal együttesen piperidingyűrű, piperazingyűrű, N-metil-piperazingyűrű, morfolingyűrű vagy pirrolidingyűrű és Y jelentése hidrogénatom. Az eljárás első lépése a 3-alkoxi-fenü-lítium reagens képzése, amelyet a 3 -alkoxi -bróm -benzol és alkillítium reagens reakciójával képezünk. A reakciót jellemzően inert körülmények között, nem reaktív oldószer, mint például száraz dietil-éter, vagy előnyösen száraz tetrahidrofurán jelenlétében hajtjuk végre. Az eljárásban előnyösen alkalmazható alkil-lítium reagensek a butil-lítium és különösen előnyösen a székbutil-lítium. Általában az alkil-lítium reagens ekvimoláris mennyiségét vagy Ids feleslegét alkalmazzuk. A reakciót körülbelül -20 °C - körülbelül —100 °C közötti, előnyösebben körülbelül -50 °C - körülbelül - 55 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A 3-alkoxi-fenü-lítium reagens képzése után körülbelül ekvimoláris mennyiségű 1 -alkü-4-piperidont adunk az degyhez, miközben a hőmérsékletét -20 °C és- 100 °C közötti értéken tartjuk. A reakció általában körülbelül 1-24 órán belül befejeződik. Ezután a reakcióelegy h&nérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. A terméket a reakcióelegyből telített nátrium-klorid oldat adagolásával izoláljuk, aminek révén a maradék lítium-reagenst megbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk és kívánt esetből tovább tisztítjuk, és így a kívánt 1 -alldl-4-(3-alkoxi-fenfl)-piperidinol származékot kapjuk. A 4-fenü-piperidinol tennék dehidratálását erős sav alkalmazásával, ismert eljárások szerint végezzük. A dehidratálást számos erős sav változó mennyiségének alkalmazásával végezhetjük, amely savak lehetnek például sósav, hidrogén-bromid és hasonló savak, a dehidratálást előnyösen foszforsav, vagy különösen előnyösen p-toluol-szulfonsav és benzol vagy toluol alkalmazásával végezhetjük. A reakciót általában visszafolyt tás melletti forralás körülményei között, általánosabban körülbdül 50 "C - körülbdül 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kdetkezett terméket általában a vizes savas oldat meglúgosításával és a vizes oldat bánndy, vízzd nem elegyedő szerves oldószerrel történő extrahálásával izoláljuk. Az oldószer elpárolagtatása után kapott maradékot kívánt esetben tovább tisztítjuk. Az 1 -alkü-4-meŰ-4-(3-alkoxi-fcniI)-tetrahidropiridin-származékokat fémenamin alkilczéssd állíthatjuk elő. A reakriót előnyösen butü-Utiummal inert atmoszférában, mint pékiául nitrogén vagy argon atmoszférában tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Általában ids feleslegben butü4ítiumot adagolunk keverés közben az 1 -alkü-4-(3-nlka»-feniI)-tetrahidropiridin tetrahidrofuránban készült oldatához, amdyd körülbdül -50 °C-körülbdül0*C, előnyösen körülbelül-20 °C-körülbdül- 10*Chőoiérsékletrehűtünk.A re&kdóelegyet körülbdül 10-30 percig keverjük, majd körösiéiül 1.0-1.5 ekvivalens alkü-halogenidet adunk hozzá, miközben az degy hőmérsékletét 0 ''C alatt tartjuk. Az degyet körülbdül 5-60 percig keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk A terméket szokásos djárásokkal tisztíthatjuk, de előnyösen vagy vákuumdesztilládót alkalmazunk, vagy a terméket hexán:etü-acetát (65:35, tfxf) degybcn íszapoljuk és körülbdül 2 óráig szilikagélld keverjük. Az utóbbi djár ás során a terméket szűréssel, majd a szűrlet vákuumban történő bepárlásával izolálhatjuk Az eljárás következő lépése az endocildusos enaminok Mannidi-reakdóval történő amlnometüezése. Areakdót körülbdül 1,3-2,0 ekvivalens (XII) általános kép-5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
