202490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktámok előállítására fémvegyületekkel
1 HU 202 490 B 2 amelyek legalább 90% transz-konfigurációt tartalmaznak, egy új amino-fém-enolát köztitermék és egy megfelelő imin kondenzációs reakciójával állítottuk elő csaknem kvantitatív kitermeléssel. Ezt az eljárást a szakirodalom nem írta le és nem ismertette. Találtunk egy eljárást az egyik sztereospecifikus enantiomer jelentős feleslegű szintézisére is. Szintetizálható egy enantiomerikusan dúsított transz-ß-laktám enantiomer úgy, hogy kiindulási anyagként a glicin-alkil-észter megfelelő enantiomerjét választjuk. A megfelelő gücin-alkil-észter enantiomer az, amelyik az előállítani kívánt transz-béta-laktám enantiomer szintéziséhez alkalmas. A találmány szerint az (I) általános képletű transz - béta-laktámokat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű fémvegyületet - képletben R.5 1-6 szénatomos alkil-, 3-18 szénatomos arilvagy 3-18 szénatomos aril (1-6 szénatomos) alkilcsoport, és ezek adott esetben 1 -6 szénatomos alkil-, 3-18 szénatomos aril-vagy 3-18 szénatomos aril(l-6 szénatomos) alkilcsoporttal szubsztituáltak, M cink-, alumínium-, cirkónium-, bór-, ón- vagy titánatom, P alkálifématom, W, X, Y és Z 1-6 szénatomos alkil-, 3-18 szénatomos aril-, halid-, alkoxid-, tiolát-, triflát- vagy adott esetben szubsztitult szulfonátcsoport, a b, c és m értéke 0 vagy 1, n értéke 1-6, R.2, és R3 jelentése azonos R2 és R3 előzőkben megadott jelentésével, azzal a megszorítással, hogy ha R2 és R3 hidrogénatom, akkor R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy (ül) általános képletű gyűrűt alkotnak, amelyben Ró, R7, R«, R9, Rio, Rí 1, R12 és Rí3 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkücsoport - egy (IV) általános képletű iminnel - a képletben R4 a fenti jelentésű és R’i azonos Rí fent megadott jelentéseivel, azzal a megszorítással, hogy ha Rr hidrogénatom, Rr tri(l -6 szénatomos alkil)-szililcsoport, amelyet a reakció után savval vagy bázissal hidrolizálunk, továbbá azzal a megszorítással, hogy ha R2 és R3 mindegyike hidrogénatom, akkor a (IQ) általános képletű csoporttal alkotott gyűrűt a reakciót savval vagy bázissal katalizált hidrolízissel eltávolítjuk - reagáltatunk A (II) általános képletű vegyületek újak, melyek előállítása a képletben - R2’ és R3’ ugyanaz, mint R2, illetve R3, kivéve, hogy mindkettő nem lehet hidrogénatom és R12, M, P, W, X, Y, Z, a, b, c, m és n a fenti jelentésűek - oly módon történik, hogy egy R2’R3’N- glicin-alkil-észtert egy alkálifém-bázissal és egy MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyülettel reagálta tunk a képletekben R2’, R3’, M, W, X, Y, Z, a, b, c, m és n a fenti jelentésűek. A találmány tárgyát képezi egy egyreaktoros eljárás is a fenti definíciójú (I) általános képletű transz-ßlaktámok előállítására oly módon, hogy egy R2’R3’N- glicin-alldl-észtert - a képletben - R2’ és R3’ a fenti jelentésűek - egy alkálifém-bázis és egy MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyület - a képletben M, W, X, Y, Z, a, b, és c a fenti jelentésűek, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R3 hidrogénatom, akkor a (ül) általános képletű gyűrűt a reakció elvégzése után savval vagy bázissal katalizált hidrolízissel eltávolítjuk - jelenlétében egy fenti definíciójú (TV) általános képletű iminnel reagáltatunk Végül a találmány tárgyát képezi az eljárás az (la) általános képletű (3S)-transz-ß-lQktämok - a képletben Ri, R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek - előállítására, oly módon, hogy egy R2' és Rs’N-gücin-alkil-észter - a képletben R2’ és R3’ a fenti jelentésűek, azzal a feltétellel, hogy ha R2’ és R3’ hidrogénatom, akkor a (IQ) általános képletű gyűrűt a reakció befejezése után savval vagy bázissal katalizált hidrolízissel eltávolítjuk - a megfelelő enantiomerjét reagáltatjuk Az alkalmazott alkálifém-bázis előnyösen lítiumdiizopropü-amid vagy nátrium-hexametü-diszilazán. Az MW(X)a(Y)b(Z)c fémvegyületben M előnyösen cink vagy alumínium. Az a, b és c indexek értéke M vegyértékétől függ. A transz- ß-laktárnok szintézise elvégezhető, mint egyreaktoros eljárás is. így például mindenekelőtt lítium-diizopropü-amidot állítunk elő úgy, hogy szobahőmérsékleten benzolos diizopropü-amin-oldathoz nhexánban 1 ekvivalens n-butü-lítiumot, majd Et2NCH2COOE-t adunk. A képződő lítium-enolát a reakció alatt részben kikristályosodik. Ezután 1 ekvivalens száraz cink-kloridot adunk a reakcióelegyhez (ekkor tiszta oldat képződik), végül 1 ekvivalens N(benzilidén)-metU-amint, és a reakcióelegyet általában 1/2 óráig visszafolyatással forraljuk. Ezzel az eljárással számos transz-ß-laktäm szintetizálható, a megfelelő imineket használva. Ha azonban nem használunk MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyületet (amelyben M, W, X, Y, Z, a, b, c a fenti jelentésűek), akkor ß-laktäm nem képződik. Egy enantiomerikusan dúsított transz-ß-laktämot előállíthatunk egy megfelelő, enantiomerikusan tiszta glicin-alkü-észterből és egy megfelelő iminből. így például az N,N-dietil-glicin tiszta (-)metil-észterét N-metü-benzaldiminnel reagáltatva, kvantitatív kitermeléssel transz-ß-laktamot kapunk. Ennek a vegyületnek az 1 H-MMR-vizsgála tai CDC13-ban, optikaüag aktív paramagnetikus „shift” reagensekkel, két enentiomer jelenlétét mutatják, amelyek mólaránya 1:2, vagyis ez 33%-os enantiomerikus felesleget mutat. Valamennyi fenti reakciót előnyösen inert, apoláris vagy gyengén poláris oldószerben, például pentánban, benzolban vagy dietü-éterben végezzük. Igen fontos továbbá, hogy az ezekben a reakciókban alkalmazott MW(X)a(Y)b(Z)c általános képletű fémvegyületek (a képletben M, W, X, Y, Z, a, b és c a fenti jelentésűek) víztől lényegileg mentesek legyenek. Ha kis mennyiségű víz van jelen, akkor kisebb kitermeléseket kapunk és a sztereo-szelektivitás csökken. A találmány szerinti eljárás alkalmazási módját az alábbi, nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
