202483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás verapamil előállítására
1 HU 202 483 A 2 Bár a kapott végtermék minőségére konkrét utalás nem történik, abból a tényből, hogy az átkristályosított verapamil olvadáspontja az irodalmi olvadáspontnál néhány fokkal alacsonyabb, arra kell következtetnünk, hogy várható módon szennyezett a kapott végtermék. Figyelemre-méltó az a feldolgozási módszer, amely szerint a porított kálium-hidroxidot alkalmazó alküezési reakció végén a toluolos reakcióelegyet vízzel mossák a kálüúg eltávolítása céljából. A toluolt bepárolják és a kapott sárga olajból kétszeres mennyiségű sósavas izopropanol segítségével jó termeléssel 'tiszta' verapamilt kapnak, annak ellenére, hogy a mintegy 10%-ban le nem reagált izopropü- veratril-cianidot és az (N-metil-N-homoveratril)-amino-gamma-klórpropánt a nyers termékként kapott sárga olaj tartalmazza. A leírásból nyilvánvaló annak gyakorlati megvalósíthataüansága. A gyógyszeripari végtermékekkel kapcsolatos minőségi követelmények az utóbbi időben sokat szigorodtak. A Brit Gyógyszerkönyv 1980, Addendum 1982 minőségi előírásai szerint a szennyezések maximális mennyiségének összege nem lehet több, mint 0,1 t%, ugyanakkor egyféle melléktermék mennyisége sem haladja meg a 0,05 t%-ot. Byen szigorú minőségi feltételek teljesítése csak szennyezéseket nem létrehozó technológia vagy szelektív és hatékony tisztítási módszerek segítségével lehetséges. A szintézis-sor megvalósítása folyamán a melléktermékek célzott elkerülését szolgáló megoldást ismertették a 194 812. sz. magyar szabadalmi leírásban, amelynek példájában a (H) képletű amin és (Hl) képletű nitril reakciójára nátrium-amidot alkalmaztak bázisként, toluolos szuszpenzióban, a reakcióelegy forrpontján. A reakcióelegyben keletkező, különféleképpen metUezett pirokatechin-szánnazékok egymástól való szelektív elválasztására szolgáló eljárást ismertettek a 194 811. sz. magyar szabadalmi leírásban. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy megfelelő minőségű verapamilt állíthatunk elő, ha az alkilezési reakciót nem heterogén fázisban, hanem homogén oldatban végezzük a szokásosnál (kb. 100 °C) lényegesen alacsonyabb, 25-50°C közötti hőmérsékleten. Erre eddig nem találtunk példát a verapamilt előállító technológiákban. A találmányunk tárgya eljárás (I) képlet ű 2-(3,4-dimetoxi-fenil)- 2-izopropi-5-(N-metü-N-homoveratril-amino)-valeronitril-hidro-klorid (verapamü) előállítására (H) képletű amin és (ül) képletű nitril reakciójával bázis jelenlétében, majd a verapamü-bázisból kristályos só képzésével, oly módon, hogy a (Hl) képletű nitrüt olyan bázikus sóval visszük reakcióba (IV) képletű karbanion kialakítása céljából, amely bázikus só anionja savas disszociációs együtthatójának értéke pKa - 14-nél nagyobb, de pKa - 35-nél kisebb, mi mellett a karbanion kialakítását olyan aprotikus, dipoláris oldószerben hajtjuk végre, amelyben a kialakult (IV) képletű karbanion homogén oldatot képez, majd a kapott karbanion-oldatot (II) képletű aminnal reagáltatjuk 20-25 °C között. A reakcióelegy vizes hígítás vagy bepárlás után sósavval pH - 3 érték alá savanyításával a bázikus jellegű anyagokat elkülönítjük és a kapott verapamilt oldószeres extrakció után vagy anélkül kristályosítjuk. Reakcióközegként olyan oldószert alkalmazunk, amely a bázis segítségével létrehozott (IV) képletű karbaniont oldja és azt a reakció folyamán oldatban is tartja. Erre a célra az aprotikus, dipoláris oldószerek közül előnyös a dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid, de alkalmazható más, hasonló típusú oldószer is. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az általunk alkalmazott homogén reakcióvitelhez nem alkalmas minden irodalomban ismert bázikus anyag. Vizsgálataink azt mutatták, hogy a pKa - 14 vagy annál alacsonyabb savas disszociációs együtthatójú anionnal rendelkező bázisok, amüyenek a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-metüát, nátrium-etilát nem alkalmasak, mert velük teljes deprotonálás nem érhető el. A pKa - 35 vagy annál nagyobb savas disszociációs együtthatójú anionnal rendelkező bázisok viszont, amüyen a nátrium-amid, nátrium-hidrid, lítium-dimetü-acetamid, butü-lítium túlságosan erős bázisok és az N-metil-N-(3-klór-propü)-homoaminnal reakcióba lépve nemkívánatos melléktermékeket eredményeznek. Kísérleteink alapján a legjobban alkalmazható bázisoknakanátrium-tercier-butilát(pkA-18)ésakáliumtercier-butilát (pKa - 19) bizonyultak. Ezek a bázisok mindenbenmegfelelnekazoptimálisreakcióvitelkörülményeinek, jól oldódnak az aprotikus, dipoláris oldószerekben, teljes deprotonálás érhető el velük, és így a karbanion előállítás kvantitatív, nem olyan erős bázisok, hogy az általunk alkalmazott alacsony reakcióhőmérséklet mellett mellékreakciót okozzanak. További alkalmas bázisokként megemlíthetők: trifenil-metán-nátrium (pKa - 33) nátrium-difenü-amin (pKa - 23) nátrium-fenü-amid (pKa - 27) Eljárásunk szerint kiváló termeléssel igen jó minőségben állítható elő (I) képletű verapamü olyan reakciókörülmények között, amelyek bármely szokásos üzemi berendezésben és eszközökkel könnyen végrehajthatók. Eljárásunkat részletesebben a következő példákban mutatjuk be. 1. példa 2 1-es gömblombikba bemérünk 250 ml száraz dimetü-formamidot és 74,75 g nátrium-terc-butüátot és keverés közben szobahőfokon feloldjuk. Az így kapott sárga színű oldathoz 109,64 g 2-(3,4-dimetoxi-fenü)-2-izopropü-acetonitrilt adunk és a reakcióelegyet 2 órán át 30-40 °C-on kevertetjük. Sötétvörös homogén oldatot kapunk. Az így előállított karbanion oldathoz 10 perc alatt beadagoljuk 146,7 g N-metfl-N-(3,4- dimetoxi-fenü)-etü-N-(3-klór-propü)-amin 350 ml száraz dimetü-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át 30-40 °C közötti hőfokon keverjük, majd 1500 ml hideg víz és 80 ml tömény sósav oldat elegyére öntjük. A kapott oldatot 300 ml, majd 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
