202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 202 482 B

2

Elemzési eredmények a C20H33NO6 x 0,25 H2O képlet alapján:

számított: C% - 61,91, H% - 8,70, N% - 3,61;

talált: C% - 61,95, H% - 8,58, N% - 3,69.

364-373. példák

A 363. példában ismertetett módon eljárva R13 helyén benzilcsoportot és R14 helyén metil- vagy etilcsoportot hordozó, megfelelő (V) általános képletű észterből kiindulva a előbbi táblázatban felsorolt vegyületek állíthatók elő.

374. példa

3-11-[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]cikJopentil}-2-(4-amno-butil)-propionsav-tercbutil-észter

2,73 g (5,11 millimól) 3-{l-[(cisz-4-benzil-oxi-karbonil-cildohexü)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(4-azido-butil)-propionsav-terc-butil-észter 150 ml tetrahidrofurán és 75 ml víz elegyével készült oldatát 250 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében keverés közben szobahőmérsékleten és 3,45 bar nyomáson 2,5 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50-50 ml dietü-éterrel háromszor eldörzsöljük, amikor 1,45 g (65%) mennyiségben 186-190 °C olvadáspontú (bomlik), színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rí-0,63(10).

Elemzési eredmények a C24H42N2O5 x 0,33 H2O képlet alapján:

számított: C% - 64,83, H% - 9,67, N% - 6,30;

talált: C% - 64,80, H% - 9,69, N% - 5,92.

375. példa

2-(4-acetamido-butil)-3-f l-[(cisz-4-karboxiciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-propionsav-terc-butil-észter

280 mg (0,64 millimól) 2-(4-amino-butil)-3-{l[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil }-propionsav-terc-butü-észter 30 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 152 mg (1,51 millimól) trietil-amint és 78 mg (0,76 millimól) ecetsavanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 20 percen át állni hagyjuk, és ezután bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etü-acetátban, majd a kapott oldatot 50 ml IN sósavoldattal, ezután pedig 50-50 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott színtelen habot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:19 1:4 térfogatarányok között váltakozó összetételű elegyeit használva. A megfelelő frakciók bepárlásakor a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen habként 273 mg (89%) mennyiségben. Rf-0,3 (3)

Elemzési eredmények a C26H44N2O5 x 0,6 CH2CI2 képlet alapján:

számított: C% - 60,10, H% - 8,57, N% - 5,27;

talált: C% - 60,09, H% - 8,68, N% - 4,99.

376. példa

3-{l-[(cisz-4-karboxi-ciIdohexil)-karbamoil]ciklopentil}-2-(4-amno-butil)-propionsav 0 °C-on 8 ml trifluor-ecetsavban feloldunk 1,0 g (2,28 millimól) 3-{l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoü]-ciklopentü}-2-(4-amino-butil)-propionsavterc-butíl-észtert, majd az így kapott oldatot ezen a hőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 50-50 ml diklór-metánnal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá. A kapott barna színű olajat 30 ml Bio-Rad AG 50W-X8 márkanevű ioncserélő gyantán bocsátjuk át, eulálószerként piridin és víz 3:100 térfoga tarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók bepárlásakor 700 mg (80%) mennyiségben színtelen habként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf-0,35 (10) Elemzési eredmények a C20H34N2O5 x 0,1 C5H5N x 0,3 H2O képlet alapján: számított: C% - 62,21, H% - 8,94, N% - 7,43;

talált: C%-61,97, H%- 9,08, N% - 7.69.

377. példa

3-{ 1 ~[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]cikIopentil}-2-(4-acetamido-buül)-propionsav 0 °C-on 4 ml trifluor-ecetsavban feloldunk 270 mg (0,58 millimól) 3-{l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexü)-karbamoü]-ciklopentil}-2-(4-acetamido-butü)-propion sav-terc-butü-észtert, majd az így kapott oldatot ezen a hőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat 20-20 ml diklór-metánnal háromszor azeotróp desztillálásnak vetjük alá. Az ekkor kapott olajat 20 ml etü-acetáttal felvesszük, majd a kapott oldatot 20- 20 ml vízzel hétszer mossuk, míg a mosófolyadék semlegessé válik. A szerves fázist ezután elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatban, majd az így kapott oldatot 20-20 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, 2N sósavoldattal megsavanyítjuk és 20-20 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránnal azeotróp desztillálásnak vetjük alá. így 110 mg (45%) mennyiségben színtelen habként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf-0,20 (3), 0,75 (10).

Elemzési eredmények a C22H36N2O5 x C+HsO képlet alapján:

számított: C% - 62,88, H% - 8,93, N% - 5,64;

talált- C% - 62,58, H% - 8,71, N% - 5,27.

378. példa

3-{l-[(cisz-4-karboxi-ciklohexil)-karbamoil]ciklopentilJ-2-(imdazol-2-il-metil)-propionsav 800 mg (1,5 millimól) 147. példa szerinti vegyület víz és etanol 1:1 térfogatarányú elegyéből 80 ml-rel készült oldatát 400 mg 5 tömeg% fám tartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 bar nyomáson 7 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 6 ml IN nátrium-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

43