202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 482 B 2 161. példa 3-f l-[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentilf-2-[(metoxi-metil)-karbamoilmetil]-propionsav-terc-butil-észter A160. példában ismertetett módon járunk el, morfolin helyett 2-metoxi-etil-amint használva. így 740 mg (66%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában. Elemzési eredmények a C27H46N2O7 képlet alapján: számított: C% - 63,50, H% - 9,08, N% - 5,49; talált C% - 63,77, H% - 9,32, N% - 5,28. 162. példa 3-{ l-[(äsz-4-benzil-oxi-karbonil-ciklohexil)karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-acetonil)-propionsav-terc-butil-észter 400mg(0,80millimól) 3-{l-[(cisz-4-benzü-oxi-karbonü-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-propenil)-propionsav-terc-butil-észter 0,7 ml víz és 5 ml dimetil-formamid elegyével készült oldatát 15 mg palládium-dikloriddal és 25 mg réz(II)-kloriddal 60 °C-on 18 órán át keverjük, miközben a reakcióelegyen levegőt buborékoltatunk át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, 20 ml dietü-étert és 20 ml IN sósavoldatot adunk hozzá, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist további 20 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter és pentán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. így 210 mg (51%) mennyiségben halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk Rf értéke 0,2 szüikagélen, futtatószerként dietü^ter és hexán 2:1 arányú elegyét használva. 163. példa 3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-acetonil)-propionsavterc-butil-észter 3-{l -[(cisz-4-etoxi-karbonü-ciklohexü)-karbamoü]-ciklopentü}-2-(2-propenü)-propionsavat a 162. példában ismertetett módon oxidálunk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk Elemzési eredmények a C25H41NO6 képlet alapján: számított: C% - 66,49, H% - 9,15, N% - 3,10; talált: C% - 66,00, H% - 9,16, N% - 3,15. 164. példa 3-{l~[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-kaTbamoil]-cikJopentil}-2-[2-(N-benzil)-anúno-propil]-propionsav-terc-butil-észter (A és B dias&ereomerek) 1,00 g (2,2 millimól) 3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonüciklohexü)-karbamoü]-ciklopentil}-2-(2-acetonü)propionsav-terc-butü-észter 20 ml metanollal készült oldatához egymás után hozzáadunk 1,5 ml (13,8 millimól) benzü-amint, 0,8 ml 5N metanolos hidrogén-klorid-oldatot, 0,14 g (2,2 millimól) nátrium-ciano-bórhidridet és 10 g 0,3 hm szemcseméretű molekulaszitát. Az így kapott fekete színű oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük majd további 0,23 g (3,7 millimól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá, és ezután a pH-értéket 7-re beállítjuk 5N metanolos hidrogén-ldorid-ddat és benzü-amin adagolásával. 16 óra elteltével az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk majd a maradékot megosztjuk etü-acetát és 1 mólos vizes nátrium-karbonát-oldat között A vizes fázist 50-50 ml etü-acetáttal négyszer extraháljuk nátrium-kloridot használva az emulziók diszpergálása céljából. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk majd bepároljuk A kapott 4 g narancsszínű olajat szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk etü-acetát és hexán elegyeivel eluálva. Az eluálás eredményeképpen a cím szerinti kétféle diasztereomer képződik Egyrészt 490 mg (41%) mennyiségben az A diasztereomert kapjuk amelynek Rf értéke 0,41 szüikagélen, futtatószerként metanol és etü-acetát 5.95 térfogatarányú elegyét használva. Elemzési eredmények a C32H50N2O5 képlet alapján: számított: C% - 70,81, H% = 9,29, N% = 5,16; talált: C% - 70,52, H% - 9,52, N% - 5,62. Másrészt 650 mg (54%) mennyiségben a B diasztereomert kapjuk amelynek Rf-értéke 0,27 szüikagélen, futtatószerként metanol és etü-acetát 595 térfogatarányú elegyét használva. Elemzési eredmények a C32H50N2O5 képlet alapján: számított: C% - 70,81, H% - 9,92, N% - 5,16; talált: C% - 70,75, H% - 9,22, N% - 5,49. 165. példa 3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoilJ-ciklopentil}-2-[l -(N-benzil)-amnopropil)-propionsav-terc-butil-észter A cím szerinti vegyidet a 164. példában ismertetett módon 3-{l -[(cisz-4-etoxi-karbonü-ciklohexü)-karbamoü]-ciklopentü}-2-propionü-propionsav-tercbutü-észterből áüítható elő olaj formájában. Elemzési eredmények a C32H50N2O5 képlet alapján: számított: C% - 70,81, H%-9,29, N%-5,16; talált: C% - 70,96, H% - 9,47, N% - 5,22. 166. példa 3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoilJ-ciklopentil}-2-(etil-amino-metil)-propionsav-terc-butil-észter Szobahőmérsékleten 3,38 g (6,2 miüimól) 3-{l-[(cisz-4-etoxi-karbonü-ciklohexü)-karbamoü]-ciklopentü}-2- (N-benzü-N-etü-amino-metü)-propionsav-terc-butüészter 70 ml etanoüal készült oldatát 20 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-hidroxid-katalizátor jelenlétében 2 bar nyomáson 16 órán át hidrogénezzük majd a katalizátort Arbaceü márkanevű szűrőanyagbal készültszűrőrétegenátszűrjükésaszűrletetvákuumban bepároljuk A maradékot szüikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és diklór-metán ele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 25
