202471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pimelinsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202471 B 2 táttal extraháljuk, majd sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanolban felvesszük, 2,5 cm3 0,1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ecetsavval 6-os pH-nál semlegesítjük, szárazra pároljuk, a maradékot 2 cm3 vízzel felvesszük és Dowex 50 W x 8 ioncserélő gyantára visszük, először vízzel, majd 0,7 n ammónium-hidroxiddal eluálunk 130 mg terméket kapunk, amelyet 10 cm3 vízben liofilizálunk így 125 mg kívánt terméket nyerünk ki. Rf = 0,6 BuOH/AcOH/H20 4:2:2 arányú keverékében. NMR-spektrum, ppm: 6,28: CHF 2,56 és 2,92:3-as helyzetben CH2 5,06 és 5,11: 4-es helyzetben szubsztituált metilén CH-je. 13. példa 2-(L-Alanil-amino)-3-heptén-disav 1,83 g l-(N-t-butoxi-alanil)-2,5-dioxo-pirrolidint 10 cm3 dimetil-formamidban szuszpendálunk 0 °C- ra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 0,250 g 2-amino-3-heptén-disav 20 cm3 dimetil-formamidban készített oldatát, miközben a pH-t 8 és 9 közötti értéken tartjuk trietil-amin segítségével. Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot 10 cm3 vízzel felvesszük, etü-acetáttal mossuk, 2 n sósavval a pH-ját 1 értékre állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázisokat szárítjuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metüén-klorid/metanol/hangyasav 95 : 5 : 1 arányú keverékét használjuk. így 0,467 g védett terméket kapunk. Ez utóbbiból 0,400 g-ot 10 cm3 trifluor-ecetsav/metilén-klorid 1 : 1 arányú keverékében oldunk és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot kétszer felvesszük metüén-kloriddal, majd újra szárazra pároljuk és a maradékot vízzel vesszük fel. A pH-t 2 n nátrium-hidroxiddal 7 értékre állítjuk be. Ezt az oldatot Dowex 50 W x 8 ioncserélő gyantára visszük, 0,2 mólos ammónium-hidroxiddal eluáljuk és így 0,211 g terméket kapunk, amelyet sziliciumdioxidon tisztítunk. Eluálószerként etanol/ammónium-hidroxid 9:1, majd 8 :2 arányú keverékét használjuk. Liofilizálás után 108 mg kívánt terméket kapunk. Op: 140 °C. Az l-(N-t-butoxi-alamil)-2,5-dioxo-pirrolidin előállítása 0,2 g BOC. L-alanint és 0,122 g l-hidroxi-2,5-dioxo-pirrolidint 5 cm3 dimetoxi-etánban oldunk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és lassanként hozzáadunk 0,24 g diciklohexü-karbodiimidet és az elegyet 7 órán keresztül reagáltatjuk Ezután szűrjük, szárazra pároljuk, metüén-kloriddal felvesszük, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és 0,305 g nyers terméket kapunk. Ezt 1,5 cm3 izopropanolból átkristályosítjuk és így 0,220 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 164 °C. 14. példa 2-(L-Lizil-amino)-heptán-disav 678 mg ó-(L-lizü-amino)-3-heptén-disavat, amelyet 9. példa szerint állítunk elő, 70 cm3 etanolban oldunk, hozzáadunk 2,1 cm3 normál sósavat, majd 140 mg aktív szénre vitt palládiumot és az elegyet 11 x 10 ra nyomáson hidrogénezzük másfél órán keresztül. Ezután szűrjük, etanoüal, majd vízzel öblítjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük, a pH-ját ammónium-hidroxiddal 6-ra állítjuk be. A tisztítást Dowex 50 W x 8 ioncserélő gyantán végezzük, eluálószerként vizet, majd 0,5 n ammónium-hidroxidot alkalmazunk. Ezután szárazra pároljuk és liofilizáljuk így 566 mg kívánt terméket kapunk. [alfajD - + 29° ± 1,5° (c - 0,7% H2O) 15. példa 2/N-[(l-Oxo-oktadecil)-L-alanil- gamma-D- glutamil-aminoJ-heptán-disav-námumsó A lépés 7-Etil-, 1 -metil-6-[[N-[(oxo-oktadecil)-L-alanil]-( O- metil)- gamma-D-glutanúlJ-amino]-3-heptándioát 450 mg 7. példában előállított 7-etü-, l-metü-6- [[N-[oxo-oktadecü)-L-alanü]-0-metü-gamma D- glutamü]-amino]-3-heptén-dioátot 4 órán keresztül 45 cm3 metanolban 45 mg aktív szénre vitt 10%-os palládium jelenlétében hidrogénezünk. Ezután szűrjük a reakcióelegyet, majd metanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 426 mg nyers terméket kapunk, amelyet 4 cm3 langyos metilén-kloridban oldunk. Az elegyet szűrjük és hozzáadunk 2 cm3 izopropü-étert. Ezután 16 órán keresztül 4 °C-on pihentetjük. Végül centrifugáljuk és csökkentett nyomáson szárítjuk 375 mg kívánt terméket kapunk Olvadáspont közel 100 °C. [alfajD - -16° ± 1° (c - 0,9%, CH2CI2) NMR-spektrum (CDCI3), ppm: lánc CH3-ja: 0,88 (CH2)nésC02CH-CH3:1,26 CH3-CH: 1,39 CO2-CH3:3,66 és 3,73 CO2-CH2-CH3:4,20 NH-CH-OO 4,35-4,50 NH-CO: 6,56,7,12,7,38,7,54 B lépés 2-[N-(l-Oxo-oktadecil)-L-alanil- gamma-D- glutamil-amino]-heptán-disav nátriumsója 140 mg A lépésben előállított terméket 2,8 cm 3 etanolban oldunk és az oldathoz cseppenként hozzáadunk 0,66 cm3 normál nátrium-hidroxidot. Az elegyet ezután 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk A maradékot vízzel felvesszük és liofüizál-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
