202471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pimelinsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 471B 2 D lépés Dietil-6-hidroxi-2-[( metoxi-karbonil)-amino]-2-menl-4-metiIén-heptán-dioát 30.5 g vas(m)-klorid 150 cm3 metilén-kloriddal készített szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 9,2 g etil-glioxilát 150 cm3 metilén-kloriddal készített oldatát és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük Ezután — 60 °C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk 11,1 g C lépésben előállított termék 150 cm3 metilén-kloriddal készített oldatát. A hőmérsékletet hagyjuk — 30 °C-ig emelkedni. Ekkor a reakcióelegyet 400 cm3 jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sós vízzel mossuk, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. 15,3 g nyers terémet kapunk, amely a következőkből áll: 65% kívánt termék és 35% 4-metU-heptén. Az elegyet szilícium-dioxidra visszük, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 7 : 3 arányú keverékét használjuk és így 11,4 g tisztított keveréket kapunk. Rf - 0,25 ciklohexán/etü-acetát 6 :4 arányú keverékében. E lépés Dietil-2-(metoxi-karbonil-amino)-2-metil-4-me-tilén-6-[( metil-szulfonil)-oxi]-heptán-dioát 11,4 g előzőekben előállított terméket 150 cm3 piridinben oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 4,9 g metánszulfonü-kloridot. Az elegyet 1 órán keresztül 0 °C-on, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük Ezután a reakcióelegyet 6 n sósavra öntjük, etü-acetáttal extrahálunk, a szerves fázist 6 n sósavval, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sós vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk és szárazra pároljuk A maradékot szüíciumdioxidon kromatografáljuk, az eluáláshoz metilénklorid/etü-acetát 9 : 1 arányú keverékét használjuk, íly módon 6 g kívánt terméket, 6 g „4-metüén-heptán” és „4-metü-heptén” keveréket és 0,7 g „metilheptén”-t kapunk. A keveréket az előzőekhez hasonló körülmények között másodszor is kromatografáljuk és így 3,5 g kívánt terméket, 1 g keveréket és 1,1 g 4- metil-heptént kapunk. Rf - metüén-klorid/etil-acetát 9:1 arányú keverékében 0,4 a 4-metüén-heptán terméknél és 0,35 a 4-metü-heptén terméknél. F lépés Dietil-2-[(metoxi-karbonil)-amino]-2-metil-4-metilén-heptán-dioát 1.5 g fentiekben előállított terméket 20 cm3 dimetoxi-etánban oldunk, majd egymás után hozzáadunk 2 cm3 vizet, 2,75 g nátrium-jodidot és 2,4 g cinket. Az elegyet kevertetjük és 8 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk. Ezután szűrjük, az oldhatatlan részeket vízzel és metilén-kloriddal mossuk, a szűrletet metüén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szüicium-dioxidon kromatografáljuk. Az eluálást ciklohexán/etü-acetát 8:2 arányú keverékével végezzük és így 0,85 g kívánt termékhez jutunk. Rf - 0,25 ciklohexán/etfl-acetát 8 :2 arányú keverékében. G lépés 2-Amino-2-metil-4-metilén-heptán-disav 420 mg F lépésben kapott terméket 5 cm3 etanolban oldunk, hozzáadunk 1,66 cm3 2 n nátrium-hidroxidot és 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és 2 n sósavval semlegesítjük. Az odatot Dowex 50 x 8 (H+) ioncserélő gyantára visszük vízzel, majd 0,7 n ammónium-hidroxiddal eluáljuk A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, a maradékot 10 cm3 vízzel felvesszük, 16 órán keresztül liofolizáljuk és 250 mg kívánt terméket kapunk. Rf - 0,5 BuOH-AcOH-H2) 4:2:2 arányú keverékében. NMR spektrum (D2O), ppm: 3,85:6-os helyzetű CH2 H-ja 5,17-5,23 és 5,22-5,27: a 4-es helyzetben szubsztituált metflén H-ja 1,54: 2-es helyzetben szubsztituált CH3 H-ja: 2,4-2,9: Ofe-k 12. példa 2-Amino-2-(difluor-metil)-4-metilén-heptándisav A lépés (l,l-Dimetil-etil)-( 1 )-etil-(3)-(2-metil-2- propenil)-propán-dioát 33 g etil-, tercier-butü-malonátot 400 cm3 acetonitrílben oldunk, keverés közben hozzáadunk 29 g kálium-karbonátot, 0,5 g koronaétert (18-6) és 300 g 3- klór-2-metil-l-propént. A reakcióelegyet 16 órán keresztül 65 °C-on kevertetjük. Ezután az oldhatatlan részeket leszűrjük, az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 95:5 arányú keverékét használjuk és így 18 g tiszta terméket és 22 g keveréket izolálunk Ez utóbbit szilícium-dioxidon kromatografáljuk, ciklohexán/etil-acetát 97,5 : 2,5 arányú keverékével eluálva és újabb 11 g terméket izolálunk Rf - 0,35 ciklohexán/etü-acetát 95:5 arányú keverékében. B lépés l-(l,l-Dimetil-etil)-,3-etil-2-(difluor-metil)(2-metil-2-propenil)-propán-dioát 2,8 g nátrium-hidridet 100 cm3 tetrahidrofuránban szuszpendálunk majd cseppenként hozzáadjuk 11,1 g A lépésben előállított termék 100 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 42 °C-on egy órán keresztül kevertetjük Ezután 15 percig freon- 22-t buborékoltatunk az elegyen keverés közben 45 °C-on és újabb egy órán keresztül kevertetjük 45 °C- on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten fre-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
