202403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kontrollált hatóanyag-leadású, azelasztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202403 B 2 Az azelasztin (I) képletű ftalazinon-származék, kémiailag 4-(4-klór-benzil)-2-(perhidro-l-metil-azepin-4-il)-l-[2H]-ftalazinon. Az azelasztint az asztma profilaxisában alkalmazzák. Az azelasztin azonban antiallergiás és antihisztamin tulajdonságokkal is rendelkezik. Az azelasztin előállítását és hatását a 21 64 058 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az azelasztin alkalmazásának jelentős hátránya az, hogy mellékhatásként fáradtságot okoz. Sok beteg álmosságról és fáradtságról, valamint hasonló tünetekről számol be. Főként az azelasztin alkalmazásának első napján jelentkezik a mellékhatás, úgy, hogy gépkocsivezetésre és gépek működtetésére a betegek nem alkalmasak, mivel ezen betegek figyelme erőteljesen csökken. Fontos volna, hogy az azelasztin olyan gyógyszerformában álljon rendelkezésünkre, amely a fáradtság mellékhatását nem idézné elő, és ami egyben terápiában is haladást jelentene. A mellékhatás elkerülésére kombinált készítményt állítottak elő, amely a fáradást okozó hatóanyagot és koffeint tartalmazott. A koffeinnek az volt feladata, hogy a hatóanyag szedáló hatását antagonizálja. Ez az eljárás azonban azelasztinnál nem alkalmazható, mivel az azelasztin és a koffein eliminációs felezési ideje tl/2 (tl/2 az az idő, amely alatt a hatóanyag vérszintje további hatóanyag bejuttatása nélkül a kiindulási érték felére csökken) egymástól eltérő: az azelasztin eliminációs felezési ideje 20 óra, a koffeiné 3,5 óra. így azzal kell számolnunk, hogy az azelasztin és a koffein egyidejű beadásával egy bizonyos idő eltelte után a koffein hatása megszűnik és az azelasztin szedáló hatása ismét előtérbe lép. A szokásos eljárás abból állna, hogy a koffein hatóanyag felszabadulását a készítményben úgy elnyújtsuk, hogy hosszú ideig tartó hatást eredményezzen. Ez az eljárás azonban azzal a nehézséggel jár, hogy mindkét hatóanyag vérszintjének az alakulását egymáshoz igen közel hozzuk in vivo. Ez azonban az eliminációs értékek igen nagy eltérése miatt, a jelenleg rendelkezésünkre álló eljárásokkal nem lehetséges. Az azelasztin ezen túlmenően rendkívül kellemetlen ízű, így például folyékony azelasztin készítmények (például oldatok) bevételét a betegek, elsősorban a gyerekek megtagadják. Az alább ismertetésre kerülő, találmány szerinti azelasztin készítmények ízét is jelentősen javítottuk. A találmány szerinti eljárás feladata az, hogy olyan azelasztin hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítsunk elő, amelynél az azelasztin szedáló mellékhatását messzemenőén, illetve teljes egészében megszüntetjük, és az azelasztint tartalmazó készítmény ízét olyan mértékig megjavítjuk, hogy annak bevétele ne okozzon nehézséget. A feladatot olyan gyógyszerkészítmény előállításával oldottuk meg, amely kontrollált hatóanyagleadású, a szokásos segéd- és adalékanyagokon kívül egy retardáló alkotórészt is tartalmaz; a készítményt az jellemzi, hogy az azelasztin hatóanyagot, illetve fiziológiásán alkalmazható sóját kontrolláltan adja le, 1 tömegrész azelasztin bázisra 1 és 800 tömegrész közötti tömegrész retardáló alkotórészt tartalmaz, mely cellulózszármazék, akrilsav- és/vagy metakrilsav-polimer-származék és/vagy polisztirol-származék lehet, és az azelasztin hatóanyagnak óránként 5-100%-át adja le. Amennyiben az azelasztin sója alakjában van jelen, a fentiekben megadott bázisra vonatkoztatott azelasztin mennyisége a só nagyobb molekulatömege miatt megnő. A bejelentésben lévő azelasztinra vonatkozó mennyiségi adatok minden esetben bázisra vonatkoznak, és amennyiben ennek egy sóját alkalmazzuk, a nagyobb molekulatömegre minden esetben át kell számítani a mennyiséget. A találmány tárgya a kontrollált hatóanyagleadású gyógyszerkészítmény előállítási eljárása, a készítmény a hatóanyagon és a szokásos segéd- és adalékanyagokon kívül retardáló alkotórészt is tartalmaz; a készítményt az jellemzi, hogy a kontrolláltan szabaddá váló hatóanyagként azelasztint, illetve fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazza, 1 tömegrész azelasztin bázisra vonatkoztatva 1-800 tömegrész cellulózszármazék, akrilsav- és/vagy metakrilsav-polimerszármazék és/vagy polisztirol-származék retardáló alkotórészt alkalmazunk, és az azelasztinnak óránként 5-100%-át adja le. Azt találtuk, hogy olyan azelasztin készítmény előállításához, amely a fáradtság mellékhatását nem okozza, nem szükséges retardált vagy nem-retardált koffein hozzáadása, hanem elegendő, ha az azelasztin hatóanyagot retardáljuk. Nem árt, ha az azelasztin hatóanyagot olyan készítmény formájában állítjuk elő, amely a hatóanyagot hosszabb idő alatt adja le (és ezzel a hatóanyag retardálását „végezzük el”), így olan készítményt adunk a kezelendő betegeknek, hogy a fáradtság mellékhatását nem észlelik. Ez annál is meglepőbb, mivel az azelasztin hatóanyag eliminációs felezési ideje 20 óra. A gyógyszertechnológiában napjainkig csak olyan hatóanyagoknál alkalmazták a retardálási eljárást, amelyek felezési ideje rövid, például maximálisan 10 óra. Egy olyan hatóanyag retardálását, amelynek felezési ideje 20 óra, mostanáig műhibának tekintették a gyógyszerészeti tudományokban. Azt találtuk, hogy ezeknek a készítményeknek az adagolása után az eddig észlelt keserű íz már nem jelentkezett. A találmány tárgya tehát eljárás kontrollált hatóanyagleadású, azelasztinból, illetőleg ennek fiziológiásán elviselhető sóiból készített gygőgyszerkészitmények előállítására. Megfelelő sók például a klorid, acetát, maleinát, laktat, citrát, tartarát, glükonát, embonát. Az azelasztin óránkénti szabaddá válásának a sebességét pH 1,0 és pH 6,8 közötti vizes vizsgáló oldatban határoztuk meg. Ezek a vizsgáló oldatok vizes oldatok, a megadott pH értékekkel. A pH értékek beállítását savak vagy a szokásos pufferek hozzáadásával végeztük el. Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti készítményekből óránként a hatóanyag 5-100%-a szabadul fel. Alkalmazási gyógyszerformákként retard tabletták, retard kapszulák, pelletek, oldatok, implantátumok, injekciók, tapaszok, vizes vagy olajos szuszpenziók, olajos oldatok, granulátumok, drazsék, lágy zselatinkapszulák, mikrokapszulák jöhetnek számításba. A találmány szerinti készítményeket a következőképpen állíthatjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
