202249. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 2-dezoxi- 2',2'-difluor-nukleozidok előállítására
1 HU 202249 B 2 hidroklorid vagy hidrobromid szelektív izolálására a 2,-dezoxi-2’,2,-difluor-citidin-hidroklorid vagy -hidrobromid 1:1 a/ß anomer keverékéből; az eljárás abban áll, hogy az 1:1 a/ß keveréket forró vízben feloldjuk, acetont adunk hozzá, az oldatot lehűtjük -10 °C és 50 °C közti tartományba és a kicsapódott ß-2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin-hidroklorid vagy - hidrobromid sót összegyűjtjük. Az így készített ß-2’dezoxi-2’,2’-difluor-citidin-hidrokloridot vagy -hidrobromidot tovább tisztíthatjuk a fentebb leírt folyamat ismétlésével, az eljárást a fentebb összegyűjtött són alkalmazva, ilyen módon mintegy 99,0% tisztaságú ß-2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin-hidrokloridot vagy - hidrobromidot kapunk. Végül a jelen találmány eljárást nyújt mintegy 99,0% tisztaságú ß-2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin szelektív izolálására 2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin vagy valamely szerves vagy szervetlen savaddíciós sójának mintegy 1:1 a/ß anomer keverékéből; az eljárás abban áll, hogy az a/ß keveréket forró vízben feloldjuk, a vizes oldat pH-ját 7,0-9,0 közé növeljük, az oldat hőmérsékletét -10 “C és 30 °C közé állítjuk be, és a kicsapódott ß-2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin szabad bázist összegyűjtjük. Az így előállított ß-2’-dezoxi-2’,2’difluor-citidin szabad bázist átalakíthatjuk gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen savaddíciós sóvá; az eljárás abban áll, hogy a fentebb összegyűjtött szabad bázist forró vízben oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk a gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen savat, az oldatot -10 °C és 40 °C közti hőmérséklettartományba lehűtjük, és a kicsapott, mintegy 99,0% tisztaságú ß-2’-dezoxi-2’,2’-difluor-citidin savaddíciós sót összegyűjtjük. Mindkét fentebb leírt eljárás javítást jelent a szakirodalomban korábban ismert eljárásokhoz viszonyítva, mivel a ß anomert úgy kaphatjuk meg, hogy nem alkalmazunk drága, munkaigényes oszlopkromatográfiás módszereket. A 4,526,988 lajstromszámú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás a (XXI) általános képletű alkil-2,2-difluor-3-hidroxi-3-(2,2-dialkil-dioxo!án-4-il) propionátok előállítását ismerteti, ahol a képletben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport. A vegyület 3-R- és 3-S-hidroxi enantiomerekből áll, mintegy 3 rész 3-R-enantiomer és 1 rész 3-S-enantiomer arányban. A jelen találmány eljárást nyújt a fenti vegyületek vagy (X) általános képletű származékaik, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom vagy (IX) képletű csoport, átalakítására valamely (Vili) általános képletű laktonná. A fentebb említett védett kiindulási anyag származékot úgy lehet előállítani, hogy a nem védett alkil-2,2-difluor-3-hidroxi-3- (2,2-dialkil-dioxolán-4- il)propionátot reagáltatjuk benzoilbromiddal, kloriddal, cianiddal vagy aziddal. A reakciót kényelmesen -10 °C és 50 *C közti hőmérséklettartományban végezzük közömbös oldószerben, amelyhez savmegkötőt, pl. valamely tercier amint, adtunk. A reakciót kivitelezhetjük valamely bázisos oldószerben is, pl. piridinben, kinolinban, izokinolinban, vagy lutidinben, vagy tercier amin oldószerben, pl. trietil-aminban, tributil-aminban, metil-piperidinben, vagy hasonlókban. Ezeken kívül katalizátort, pl. 4-dimetil-aminopiridint vagy 4-pirrolidino-piridint is alkalmazhatunk a reakcióban, ha szükséges. A 3-hidroxi-vegyületeket, vagy benzoillal védett származékaikat az alábbi módon alakítjuk laktonná. Először az izoalkilidén védőcsoportot szelektíven eltávolítjuk, a (XXII) általános képletű alkil-2,2-difluor-3,4,5-trihidroxi-pentanoát vagy alkil-2,2-difluor-3- (benzoil-oxi)-4,5-dihidroxi-pentanoát vegyületet alakítva ki. Az izoalkilidén védőcsoport szelektív eltávolítását úgy érjük el, hogy hidrolizáló reagensként erős savat alkalmazunk. Az „erős sav” kifejezés, ahogyan itt alkalmazzuk, olyan savakat jelent, amelyek pKa értéke szobahőmérsékleten (22 °C) -10,0 és 2,0 között van. Az ilyen erős savakra példák lehetnek szervetlen savak, pl. 1-8 normál sósav, 1-8 normál kénsav, és hasonlók, és szerves savak, mint pl. p-toluol-szulfonsav, trifluor-ecetsav, és hasonlók. Előnyös erős savak, amelyek pKa értéke -7,0 és 0,0 között van. Különösen előnyös erős savak a 6n kénsav, trifluorecetsav és p-toluol-szulfonsav. Az erős savakat általában katalitikus mennyiségben alkalmazzuk, bár a katalitikusnál nagyobb mennyiséget is alkalmazhatunk, ha szükséges. Tipikusan annyi savat alkalmazunk, amely elegendő ahhoz, hogy 0,05-0,5 mólekvivalenst szolgáltasson az alkil-2,2-difluor-3-hidroxi- 3- (2,2-dialkil-dioxolán-4-il)propionát kiindulási anyagra vagy ennek védett származékaira vonatkoztatva. A propionát kiindulási anyagot és az erős savat megfelelő oldószerben feloldjuk és az oldat víztartalmát úgy állítjuk be, hogy a víztartalom 1-5 mólekvivalens legyen a propionát kiindulási anyagra vonatkoztatva. Megfelelő oldószerek lehetnek a poláris oldószerek, pl. az alkoholok, mint a metanol, etanol, izopropanol, stb.; az acetonitril, és ezekkel rokon poláris oldószerek. Az oldat víztartalmát különböző módonkon állíthatjuk be, hogy 1-5 ekvivalens vizet tartalmazzon; további víz hozzáadásával a szerves vagy szervetlen erős savban már jelen levő vízhez, olyan szervetlen sav kiválasztásával, amely megfelelő normalitású ahhoz, hogy a kívánt menynyiségű vizet szolgáltassa, vagy olyan oldószer kiválasztásával, pl. 95%-os etanol alkalmazásával, amely tartalmaz kis mennyiségű vizet. Általában 1-2 mólekvivalens víz előnyös a propionát kiindulási anyaghoz viszonyítva, mivel a kisebb víztartalom könnyebben távolítható el, amikor a laktont ciklizáljuk. Miután a propionát kiindulási anyagot, az erős savat, az oldószert és a vizet összekevertünk, az oldatot melegítjük abból a célból, hogy az izoalkilidén védőcsoport szelektív eltávolítása megkezdődjék. Az oldatot előnyösen a reakciókeverék visszafotyátási hőmérsékletén melegítjük. Az izoalkilidén védőcsoport lényegében mintegy 2 óra és 8 óra közt *éltávolítódik, ha a reakciót az előnyös hőmérsékleten végezzük. Amikor az izoalkilidén védőcsoportot lényegében eltávolítottuk, az így létrejött pentaonátot ciklizáljuk a kívánt laktonná. A pentanoátot úgy ciklizáljuk, hogy víz/alkohol, víz/acetonitril vagy víz/acetonitril/aromás oldószer azeotróp keveréket desztillálunk abból a célból, hogy a vizet eltávolítsuk a reakcióoldatból. Amikor oldószerként alkoholt alkalmazunk, a víz/alkohol desztillációt előnyösen addig folytatjuk, amíg lényegében az összes vizet és alkoholt eltávo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
