202243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (cikloalkil-amino)-metilén-bisz(foszfonsav)-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202243 B 2 Az így kapott olajos termék metanol és aceton hozzáadására megszilárdul. A szilárd anyagot szűrjük, és acetonnal mossuk. 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, amelynek fizikai-kémiai állandói az alábbiak. (i) Tömegspektrum (FAB tömeg): 288 (M++l) (ii) Elemanalízis eredmények a C8H19NO6P2 összegképlet alapján: számított: C-33,46%, H-6,67%, N-4,88%, P-21,57%; talált: C-33,27%, H=6,40%, N-4,87%, P-21,54% (iii) Olvadáspont: 232-233 °C (metanol-víz elegyből átkristályosítva). 6. példa (Ciklooktil-amino)-metilén-bisz(foszfonsav) előállítása [(6) képletü vegyidet] Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. (i) Tömegspektrum (FAB tömeg): 302 (M++l) (ii) Elemanalízis eredmények a C9H21NO6P2 összegképlet alapján: számított: 035,89%, H-7,03%, N=4,65%, P-20,57%; talált: C-35,87%, H=6,82%, N-4,69%, P-20,49% (iii) Olvadáspont: 228-229 °C (tisztítás nélkül). 7. példa (Ciklobutil-amino)-metilén-bisz(foszfonsav) előállítása [(7) képletü vegyidet] Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. (i) Elemanalízis eredmények a C5H13NO6P2 összegképlet alapján: számított: C-24,50%, H-5,35%, N-5,71%; talált: 024,41%, H-5,23%, N-5,66% (ii) Olvadáspont: 256-258 °C (metanolból átkristályosítva). 8. példa [(3-Metil-áklohexil)-amino]-metilén-bisz(foszfonsav) előállítása [(8) képletü vegyidet, ász-transz elegy] Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. (i) Tömegspektrum (FAB tömeg): 288 (M++l) (ii) Elemanalízis eredmények a C8H19NO6P2.O, 2H2O összegképlet alapján: számított: 033,04%, H-6,72%, N-4,81%, P—21,30%; talált: 032,88%, H-6,47%, N-4,77%, P-21,32% (iii) Olvadáspont: 220-221 °C (nincs tisztítva). 9. példa [(2-Metil-áklohexil)-amino]-metilén-biszlfoszfonsav) előállítása [(9) képletü vegyület, ásztransz elegy] Az 5. példa szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. (i) Elemanalízis eredmények a C8H19NO6P2 összegképlet alapján: számított: 033,46%, H-6,67%, N-4,88%; talált: 033,07%, H-6,39%, N-4,86% (ii) Olvadáspont: 238-240 °C (metanol és aceton elegyéből átkristályosítva). 10. példa [(4-Metil-áklohexil)-amino]-metilén-biszifoszfonsav) előállítása [(10) képletü vegyület, ász-transz elegy] Az 5. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. (i) Elemanalízis eredmények a C8H19NO6P2 összegképlet alapján: számított: 033,46%, H-6,67%, N-4,88%, talált: 033,13%, H-6,41%, N-4,75% (ii) Olvadáspont: 255-258 °C (metanol és víz elegyéből átkristályosítva). 11. példa (Ciklopropil-amino)-metilén-bisz(foszfonsav) előállítása [(11) képletü vegyület] 1,28 g tetraetil-(ciklopropil-amino)-metilénbisz(foszfonát)-ot 13 ml 25 %-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatban oldunk, és az elegyet 45 °C-on 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a maradékhoz 20 ml tisztított vizet adunk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson újra koncentráljuk. A kapott olajos terméket metanol és aceton hozzáadásával megszilárdítjuk, és szűrjük. A szilárd anyagot acetonnal mossuk. 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, amelynek fizikai-kémiai tulajdonságai az alábbiak. (i) Tömegspektrum (FAB tömeg): 232 (M++l) (ii) Elemanalízis eredmények a C4HnNO6P2.0,2H2O összegképlet alapján: számított: C-20,47 %, H-4,89%, N-5,96%, P-26,39%; talált: 020,45%, H-4,73%, N-5,83%, P-26,33% (iii) Olvadáspont: 214-216 °C (tisztítás nélkül). 12. példa Tetraetil-(ciklopentil-amino)-metilén-bisz-(foszfonát) előállítása [(12) képletü vegyület] 3,0 g ciklopentil-amin, 6,2 g etil-ortoformiát és 19,4 g dietil- foszfit elegyét 150 °C-on, keverés közben 1,5 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson koncentrálva eltávolítjuk a reagálatlan etil-ortoformiátot és dietilfoszfitot. A maradékot ezután szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást metanol és kloroform 1:49 térfogatarányú elegyével végezzük. 10,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. A termék fizikai-kémiai jellemzői az alábbiak: (i) Tömegspektrum (FAB tömeg): 372 (M++l) (ii) Mágneses rezonancia spektrum (S, CDCI3- ban): 1,34 (12H, -OCH2CH3x4), 1,42-2,00 (8H, ciklopentilcsoport metilén H-je), 3,30 (1H, -NHCH-), 3,48 [1H, (i) képletü csoport], 4,00-4,36 (8H, -OCH2CH3x4). 13. példa Tetraetil-(áklohexil-amino)-metilén-bisz(foszfonát) előállítása [(13) képletü vegyület] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
