202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 vízben szuszpendáljuk és 30 ml 1 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá és ezután 2 napon át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet körülbelül 25 ml térfogatúra pároljuk be vákuumban és ioncserélő kromatográfiával (Dowex 50 Wx8 H2O) tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és víz-etanol elegyből átkristályosítjuk. így az E-2-dimetil-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsavat kapjuk, mely bomlás közben olvad 239 “C-on. 13. példa E-2-Dimetil-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav •etilészter 1.19 g E-2-dimetil-amino-4-metil-5-foszfono-3- penténsavat 30 ml 8 n etanolos sósavoldattal 24 órán át keverünk 40 °C-on. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml tiszta etanol hozzáadása után még egyszer bepároljuk, így 1,90 g vöröses olajos anyagot kapunk, melyet forró izopropanolban oldunk. Lehűtés után a kristályos E-2-dimetil-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav-etilésztert kapjuk, mely bomlás közben olvad 203 “C-on. 14. példa E-2-Izopropil-amino-4-metil-5-foszfono-3- -penténsav-etilészter 6,40 g E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsavmetilészter 54 ml víz és 18 ml jégecet elegyével készített oldatához 6,64 g nátriumacetátot (vízmentes) és 18 ml acetont adunk. Erős, jég-só keverékkel történő hűtés közben 90 perc alatt körülbelül 70 részletben 17,67 g nátriumbőrhidridet adunk hozzá. 20 és 50 perc múlva 18-18 ml acetont adunk a reakcióelegyhez. A hozzáadás befejezése után a sűrű fehér szuszpenziót még 30 percen át keverjük 0 °C-on, majd kongóvörös reakcióig 1 n sósavat csepegtetünk hozzá. A keletkezett tiszta oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot még kétszer pároljuk be etanol hozzáadása után. A maradékot 200 ml etanollal szobahőmérsékleten felkeverjük, az oldhatatlan részeket szűrjük és etanollal utánamossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így az E-2-izopropilamino-4-metil-5- foszfono-3-penténsav-etilészter-hidrokloridot nyerjük, mely 203-205 °C-on olvad bomlás közben. 15. példa E-2-Izopropil-amino-4-metil-5-foszfono-3--penténsav 1.20 g E-2-izopropil-amino-4-metil-5-foszfono-3- penténsav-etilészter-hidroklorid 7 ml vízzel készített oldatát 20 órán át forraljuk keverés és visszafolyatás közben. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz etanolt adunk és ismét bepároljuk. Ezt az eljárást még kétszer megismételjük. A maradékot 25 ml etanolban oldjuk és keverés közben összesen 5 ml propilénoxidot csepegtetünk hozzá és az egészet szárazra pároljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk és zavarosodásig etanolt csepegtetünk hozzá. Ezután 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, eközben lassú kristályosodás lép fel. A terméket szűrjük, etanollal és dietiléterrel mossuk és 100 °C-on nagyvákuumban szárítjuk. így az E-2-izopropil-amino-4-metil-5-foszfono-3-pentén savat kapjuk, mely bomlás közben olvad 225-227 °C-on. 16. példa E-2-Metil-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav a) 2-(N-Metil-N-formil-amino)-3-hidroxi-4-metil-4- penténsav-etilészter (/) 20,60 g az 1. példában leírtak szerint előállított 5- (2-propenil)-2-oxazolin-4-karbonsav-etilésztert oldunk 200 ml vízmentes diklórmetánban, argonatmoszférában. 15 °C-on 16,60 g trimetil-oxónium-tetrafluorborát 200 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 17 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután lassan 150 ml vizet és 45 ml telített káliumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá, úgy, hogy a pH érték 7 legyen. Az elválasztott szerves fázist kétszer mossuk vízzel és egyszer telített nátriumklorid oldattal, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. A diklórmetán ledesztillálása után az olajos maradékot golyós hűtő alkalmazásával desztilláljuk. Forráspontja 13 Pa nyomáson 120— 130 °C. így a 2-(N-metil-formil-amino)-3-hidroxi-4- metil-4-penténsav-etilésztert nyerjük, halványsárga, mézszerű anyag alakjában. IR (CH2CI2): 3550 (HO); 1740 (CO-észter); 1675 (CO-amid). b) E-2-(N-Metil-N-formil-amino)-4-metil-5-diizopropil-foszfono-3-penténsav-etilészter (2) 17,80 g 2-(N-metil-formil-amino)-3-hidroxi-4-metil-4-penténsav-etilészter 248 ml 1,2-diklóretánnal készített oldatához 20 °C-on, argonatmoszférában 7,70 ml tionilbromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet két órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután enyhe hűtés közben (20 °C) 150 ml vizet csepegtetünk hozzá. A kétfázisú keveréket még 20 percen át erősen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és háromszor jég-víz keverékkel, egyszer jég-telített káliumhidrogénkarbonát oldat keverékkel és egyszer telített nátriumklorid oldattal mossuk. Szárítás után (nátriumszulfát felett) az 1,2-diklóretánt 35 °C-on vákuumban ledesztilláljuk, az így nyert közbenső termékhez szobahőmérsékleten 66 ml triizopropil-foszfitot adunk és azután 75 °C-on, csökkentett nyomáson (körülbelül 13 kPa) 17 órán át keverjük. Ezután a triizopropilfoszfít felesleget és más illékony melléktermékeket nagyvákuumban ledesztilláljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítással (szilikagélen, eluálószerként etilacetátot használva) az E-2-(N- metíl-formil-amino)-4-metil-5- diizopropil-foszfono-3-penténsav-etilésztert nyerjük sárgás színű, mézszerű anyag alakjában. IR (CH2CI2): 1740 (CO-észter); 1670 (Co-amid); 1235 (P-O); 980- 1010 (P-O-C). A vegyület az ^-NMR spketrum alapján enantiomerek keveréke. c) E-2-Metil-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav (3) 9,50 g E-2-(N-metil-formil-amino)-4-metil-5-diizopropil-foszfono-3-penténsav-etilészter 40 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához argonatmoszférában 20 ml trimetil-bróm-szilánt csepegtetünk 10 perc alatt. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 15 perc alatt 37 ml etanolt csepegtetünk hozzá, és az egészet további 20 órán át keverjük. A tiszta reakcióoldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot még kétszer pároljuk be 30-30 ml toluol hozzáadása után. A keletkezett olajos anyaghoz 128 ml 2 n sósavat adunk és 16 órán át 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
