202240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív karbaciklin közbenső termékek előállítására
1 HU 202 240 B 2 A találmány tárgya eljárás új D(-)a optikailag aktív karbaciklin közbenső termékek előállítására racém ciszbiciklo[3.3.0]oktán-2-karbonsavakból. A találmány szerinti eljárással előnyösen állíthatók elő értékes közbenső vegyülctek a stabil és gyógyászatiig hatékony karbaciklin-származékok szintéziséhez. A karbaciklin-analógok előállítási eljárásait a következő irodalmi hivatkozások ismertetik: R. C. Nickolson, M. H. Town és H. Vorbrüggen, Medicinal Research Review, 5, 1 (1985) és P. A. Aristoff in Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 15. kötet (1985). A tiszta, optikailag aktív karbaciklinek eddig ismert szintézis-eljárásai során minden esetben nehézségek merültek fel. így például a DE-OS 2,912,409 és a DE-OS 3,021,895 sz. NSZK-beli közzétett bejelentések olyan karbaciklin-szintéziseket ismertetnek, melynek során az optikailag aktív „Corey-lakton”-t csak nagy kitermelési veszteségekkel lehet átalakítani a karbaciklin-közbenső termékekké. Úgy találtuk, hogy a (II) általános képletű diasztercomer amidok, melyek a D-(-)-a-fenil-glicinolból és racém cisz-biciklo[3.3.0]oktán-2-karbonsavból nyerhetők, meglepő módon igen jól elválaszthatók, és így az amid reduktív hasítása után kiválóan alkalmasak tiszta, optikailag aku'v karbaciklin közbenső termékek [(I) általános képletű vegyülctek] előállítására. A találmány szerinti eljárás külön előnye, hogy lényegesen kevesebb reakciólépésre van szükség, mint az ismert eljárásoknál, így a kitermelési veszteségek ilyen szempontból is jelentősen csökkennek. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, D(-)a optikailaga ktív cisz-biciklo(3.3.0)oktán-2-a]dehid-származékok előállítására, ahol a képletben R, és R2 -O-X-O- csoportot alkot, ahol X egyenes vagy elágazó láncú, l^t szénatomos alkiléncsoport, és R3 tri-(l—6 szénatomos alkil)-szilil-csoport. A találmány szerint a (II) általános képletű diasztereomer amidot, ahol Rí, R2 és R3 a fenti jelentésű, elválasztjuk, és az enantiomer szempontból tiszta [D(-)alfa] (II) általános képletű amidot redukáljuk. Ha X egyenesláncú vagy elágazó 1-4 szénatomos alkiléncsoport, az például a következő csoportokat jelentheti: (CH^u—, ahol n értéke 1-4, például metilén, etilén, tri-, tetra-metilén-csoport,-C(CH3)2-, -CH(CH3K -CH(CH3)-CH2-,-C(CH3)2-, -CH(CH3K CH2-C(CH3)2-j -CH.CHÍCHjjJ-CH,-, -CH-(C2H5K -€H(C2H5)~ —CH —-CH2-CH(C2H5)-stb. Az R3 jelentésében egyenesláncú vagy elágazó, 1-6 szénalomos alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szck-butil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil-, szek-pcntil-, ncopentil-, n-hcxilvagy izohexil csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek különösen kiindulási anyagként alkalmazhatók a stabil, gyógyászatilag hatékony karbaciklin-származékok (például Iloprost) előállítása során, amint azt az A-rcakcióvázlat szemlélteti. A (II) általános képletű amidokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például a (II) általános képletű diasztereomer amidokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű racém karbonsavat -ahol Rlt R2 és R3 a fenti -valamely bázissal, előnyösen trietil-aminnal és klór-hangyasav-izobutil-észtcrrel az intermedier anhidriddé reagáltatjuk, majd ezután D-(-)-találmány-fenil-glicinolt adunk hozzá. A reakciót -20 és +80 °C, előnyösen 0 "C és 30 °C közötti hőmérsékleten, inert oldószerben végezzük. Alkalmas oldószer például az aceton, acetonitril, metilén-klorid, etilén-klorid stb. A diasztereomer amid elválasztását egyszerű módon, szilikagélen vagy alumínium-oxidon végzett oszlop-kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással végezhetjük. Az amid hasítására redukálószerként diizobutil-alumínium-hidridet alkalmazunk. A reduktív amidhasítást -120 és +30 °C, előnyösen -70 és 0 'C közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként vagy oldószcrelegyként például toluol, tetrahidrofurán, dietil-éter, mctilén-klorid, etilén-klorid stb. alkalmazható. A (III) általános képletű kiindulási anyagot az ismert cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dionból állíthatjuk elő valamely (IV) általános képletű, az R! és R2 jelentésének megfelelő alkohollal vagy diollal végzett szclekü'v ketálozással. A -COOR4 csoportot például bázissal és dialkil-karbonátokkal vezetjük be és így a (IV) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R4 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport. Ezt követően a ketocsoportot nátrium-bór-hidriddel, és adott esetben a kialakított hidroxiesoport védésével, például terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal történő védésével, majd az észtercsoport elszappanosításával jutunk a (III) általános képletű kiindulási anyaghoz. Az (I) általános képletű vegyülelcknck gyógyászatilag hatékony karbaciklin-származékokká történő további átalakítását ismert módszerekkel, például 3-mctil-2-oxo-hcpt-5-in-foszfonsav-dimetil-észterrel történő kondenzációval és nátrium-hidriddel a megfelelő 5-cx,ß-tclilcüen ketonná történő átalakításával végezzük. Az 5-ketont redukálva a 6-alkoholhoz jutunk, ezt követően a védőcsoportokat lehasíljuk, és a 7-diolhoz jutunk, melyről a tetrahidro-piranil-étert lehasítva, a 8-kctont kapjuk, mely a 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidból kialakított ilénncl végzett Wittig-reakcióval, majd ezt követően vizes ecctsavval történő védőcsoport-Iehasítással az Iloprost-ként ismert karbaciklin-származékhoz vezet. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárástrészlctescn ismertetjük. 1. példa 7,7-(2,2-Dimetil-trimetilén-dioxi)-2$-íormil-'ía-(íerc-butil-dimetil-szililoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oklán 4,8 g 7,7-(2,2-dimelil-trimetilén-dioxi)-3a-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]-oktän-2ß-karbonsav 55,6 ml acetonnal készített oldatához 0 "C hőmérsékleten 2,08 ml trietil-amint csepegtetünk, az elegyet 5 percen át keverjük, 1,92 ml klór-hangyasav-izobutil-észtcr 35 ml acetonos oldatát adjuk hozzá, és 20 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 1,88 g D-(-)-a-fenil-glicinol 17 ml acetonnal és 17 ml acelonitrillel készített oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet 24 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bcpároljuk, 200 ml metilén-kloridban felvesszük, telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
