202239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepinszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 239 B 2 A találmány tárgya eljárás új bcnzodiazepinszármazékok, savaddíciós sóik és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyülclcknek hasznos biológiai sajátságaik vannak, és különösen a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére alkalmazhatók. Számos típusú, farmakológiai hatásokkal rendelkező triciklusos vegyületet vizsgáltak: például az 1 533 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban tieno-benzodiazepin-származékokat ismertettek, amelyek központi idegrendszeri hatásokkal rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képleté, új tiazolo[l,5]benzodiazepin-származékok és savaddíciós sóik előállítására. Az (I) képletben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport Az (I) általános képletéi vcgyülclek kedvező biológiai aktivitással rendelkeznek, s ennek alapján elsősorban vegyes központi idegrendszeri megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyület szubsztituenseinek jelentésében az „1-4 szénatomos alkilcsoport” 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, izopropil-, n-propil-, n-bulil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butil- csoportot jelent A „halogénatom” előnyösen bróm-, fluor-, vagy klóratom, különösen klór- vagy fluoratom. R6 és R7 jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport. Az alábbiakban egyedi példákat nevezünk meg a találmány szerinti vegyületekre. Ilyenek: 8-fluor-2-metiI-4-(4-melil-l-piperazinil)-10H-tiazolo [5,4-b] [ 1,5] -benzodiazepin, 2-metil4-(4-metil-1 -piperazinil)- 10H-tiazolo[5,4-b] [ 1, 5]-benzodiazepin, 7-fluor-2-metil-4-(4-mctil-l-pipcrazinil)-10H-tiazolo [5,4-b][ 1,5]-benzodiazcpin, 7-klór-2-metil4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tiazolo[5, 4-b][l,5]-benzodiazepin, 7,8-difluor-2-metil-4-(4-metil-l-pipcrazinil)-10H-tiazolo[5,4-b][l,5]-bcnzodiazepin, 2-ctil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tiazolo[5,4-b] [1,5] -benzodiazepin, 2-etil-8-fluor4-(4-mctil-l-piperazinil)-10H-tiazolo[5, 4-b] [ 1,5] -benzodiazepin, 2-etil-7-fluor-4-(4-mctil-l-piperazinil)-10H-tiazolo[5, 4-b] [1,5]-benzodiazepin, 2-etil-7-klór-4-(4-mctil-l-piperazinil)-10H-tiazolo[5,4--b] [1,5]-benzodiazepin, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói. Amint fentebb már említettük, a találmány szerinti vegyületek mind szabad bázis alakjában, mind savaddíciós sóik formájában alkalmazhatók. A savaddíciós sóik közül előnyösek a megfelelő savakkal képzett, gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus savaddíciós sók. Ilyen sók előállítására alkalmas szervetlen savak például: a sósav, brómhidrogénsav, salétromsav, kénsav és a foszforsavak; e célra alkalmas szerves sav például a glikolsav, maleinsav, hidroxi-malcinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, valamint szerves szulfonsavak, így a metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, és 2-naftalinszulfonsav. A találmány azonban nemcsak a gyógyászati szempontból elfogadható sókra, hanem más savaddíciós sókra is vonatkozik, például pikrinsavas vagy oxálsavas sókra, mivel ezek közbenső termékekként használhatók a találmány szerinti vegyületek tisztítása során, vagy például gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik készítésében, továbbá a bázisok azonosítására, jellemzésére és tisztítására is alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sókat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott ciklizálunk és kívánt esetben egy kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítunk. Az eljárás végrehajtása során a (II) általános képletű vegyületeket például titán(IV)-klorid-katalizátorral anizol-oldószerben, előnyösen 100-250 "C hőmérséklettartományban, például 150-200 °C hőmérsékleten ciklizáljuk. A (II) általános képletű vegyületeket általában helyben, izolálás nélkül állítjuk elő, mint ezt alább leírjuk. A fenti, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket elkülöníthetjük bázisformában, vagy a szokásos módon a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket előnyösen helyben, elkülönítés nélkül állítjuk elő úgy, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet ahol R2, R3 és R6 jelentése a fentiekben meghatározott, és R9 észterképző csoportot, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportotjclent-N-(l^l szénatomos alkil)-piperazinnal például 30 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, így körülbelül 100 °C-on, alkalmas oldószerben, például anizolban, katalizátorként titán(IV)-klorid alkalmazásával reagállatunk. A (IV) általános képletű vegyületek a megfelelő (V) általános képletű nitroszármazékokból állíthatók elő, és célszerűen elkülönítés nélkül, közvetlenül rcagáltathatók az N-(l-4 szénatomos alkil)-piperazinnal. Az (V) általános képletű vegyületek is új vegyületek. Az (V) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (VI) általános képletű tiazolvegyületct egy (VII) általános képletű orto-halogén-nitro-benzol-származékkal kondenzálunk, ahol a (VII) képletben Y jelentése halogénalom, előnyösen fluor-, bróm- vagy klóratom. E kondenzációs reakciót bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, például tetrahidrofuránban -20 °C-tól 30 ”C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük, vagy vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, valamilyen oldószerben, például dimetil-szulfoxidban 90 ‘C és 120 *C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. Az (V) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyülctekké redukcióval alakítjuk át, e redukciót például katalitikus úton, hidrogéngázzal csontszenes palládium katalizátor jelenlétében végezhetjük; vagy használhatunk ón(II)-kloridot is vizes-etanolos sósav jelenlétében; red ukálószerként továbbá ammóniumpoliszulfid is alkalmazható. A találmány szerinti eljárást az A) reakcióvázlalban mutatjuk be. A (VI) általános képletű tiazolszármazékok, amelyeket a fenti eljárásban kiinduló anyagokként alkalmazunk, ismert vegyületek [lásd például: Chem. and Ind. 1970, 1470; J. Chem. Soc. 1947, 1594 és 1598; 1948, 202; 1959, 4040; J. Prakt. Chem. 35, 70 (1967); Arch. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
