202238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoimidazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 202 238 B 16 ahol 0% az alap és 100% a maximálisan stimulált AP- arány. In vivo vizsgálatok C. példa: Elkötött gyomorkapus patkányok vizsgálata A vizsgálatokat 150—170 g testtömegű nőstény patkányokon végezzük A. W. Herling és M. Bickel módszerével (Eur. J. Pharmacol. 125,233-239,1986). A kísérleti állatoktól a vizsgálat előtt 16 órával megvonjuk a táplálékot, vizet tetszés szerint kapnak. Éteres altatás mellett elkötjük a gyomorkaput, majd a vizsgált hatóanyagot intraperitoneálisan (i.p.) adagoljuk. A hatóanyagot 1 tömeg%-os Tylose-ban szuszpendáljuk és 2 ml/kg térfogat mellett 5 mg/kg dózisban adagoljuk. A gyomorsav kiválasztását 400 pg/kg Desglugastrtin szubkután befecskendezésével stimuláljuk. Ez utóbbi injekciót 1 órával később megismételjük. 3 órával a vizsgálat megkezdése előtt az állatokat megöljük, a gyomrot eltávolítjuk és a felhalmozódott koncentrációt 100 mmól/1 NaOH-val szemben pH = 7 végponttal végzett elektrotitrálással mérjük. A teljes savtermelést (mmól H73h) a mérési adatok alapján, a százalékos gátlást a kontroll vizsgálat alapján számoljuk. D. példa: Gyomorüreg átmosása patkányokon 300-350 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokon altatás közben mérjük a gyomorsavkiválasztást (A. W. Herling és M. Ljungström: Eur. J. Pharmacol. 156,341-350,1988). Az állatokat 18 órával a vizsgálat előtt megkötjük és tetszés szerinti mennyiségben ivóvizet adagolunk. Ezután az állatokat 5 ml/kg 30 vegyes%os uretán i.m. adagolásával elaltatjuk és légcsőmetszést végzünk. A nyelőcsövet és a gyomorkaput elkötjük, majd kettős perfúziós csövet vezetünk be és az előgyomorban rögzítjük. A gyomrot folyamatosan 37 'C hőmérsékletű sóoldattal öblítjük át 1 ml/perc sebességgel. A távozó öblítő folyadékot 15 perces periódusokban összegyűjtjük és savkoncentrációját elektrotitrálással 100 mmól/1 NaOH-val szemben pH = 7 végponttal mérjük, amelyből savtermelést (pmól H715 perc) számolunk. A savtermelés stimulálásához 45 perc elteltével 10 mg/kg/h hisztamint adagolunk i.v. infúzió formájában a nyaki vénába. Mintegy 90 perccel a kiválasztásfökozószer adagolásának kezdete után a savtermelés állandó szintet ér el (A. W. Herling és M. Bickel: Eur. J. Pharmacol. 125,233-239,1986). Ezután a hatóanyagot 1 ml mennyiségű 25% koncentrációjú dimetil-szulfoxidos i.v. injekció formájában adagoljuk. A gátlást a hatóanyag adagolása előtt mért értékre vonatkoztatva százalékban adjuk meg és 5%-ra kerekítjük. E. példa: Hcidenhain-zacskóval ellátott kutya vizsgálata Hat darab Beagle fajtájú kutyát Hcidenhain-zacskóval látunk el (A. W. Herling és M. Ljungström: Eur. J. Pharmacol. 156, 341-350, 1988). Az intraduodcnális (i.d.) adagolás vizsgálatához további három kutyát a nyombél és a jejunum hajlatába elhelyezett csővel is ellátunk. A kutyákat a Pawlow-hclyzethez szoktatjuk. A táplálékot 18 órával a vizsgálat kezdete előtt megvonjuk, vizet tetszés szerint adunk. A gyomorsav kiválasztását 0,05 mg/kg/h hisztamin i.v. infúziójával indukáljuk, ami maximális stimulálást eredményez. A gyomorsavat összegyűjtjük a zacskóban és 30 perces intervallumokban eltávolítjuk. A savtartalmat 100 mmól/1 NaOH-val szemben pH = 7 végponttal titráljuk és a savtermelést (mmól H730 perc) a mérési adatokból számoljuk. A vizsgált hatóanyagotO.3 mg/kg i.v. vagy 1 mg/kg i.d. dózisban kutyánként 20 ml térfogatban adagoljuk a savtermelés stabilizálódása után. A hatóanyagot 25% koncentrációban dimetilszulfoxidban vagy 40% koncentrációban polietilénglikol 400-ban oldjuk. A gátlást a hatóanyag adagolása előtti szinthez viszonyítva százalékban adjuk meg és 5%-ra kerekítjük. Pld. szám A pclda B példa C példa D példa E példa IC50 IC50 gátlás gátlás gátlás (mmól/1) (mmól/1) (%) (%) (5 (0,5 (0,3 mg/kg mg/kg mg/kg i.p.) i.v.) i.v.) (%) 1,0 mg/kg i.d.) 7. — 0,6-95-80 _-90 60. 0,5 0,5-77-85-80-61.-1,0-75-50--85 62. — 1,0-76-75 _-63. — 0,7-70-70--95 65. — 0,4-87-80--66. — 1,0-83-60--67. — 0,3-80-75-65-72 68. — 0,5-94-50--90 69. — 0,5-71-65-— 71. — 2,0-75-65 —-67 72. — 0,3 _-50-65 — 77. — 4,0-58-80-85-95 82. — 1,0-68-65-75-88. — 2,0-57-45-60-A=(b), R6=H R7=(d) T=-SOR9,R10 RIJ R13=H RU=-CF, i““ ) 2,0-85-70-80 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képlctű tienoimidazol-származckok és farmakológiailag alkalmazható sóik előállítására, a képletben A jelentése (b) képlctű csoport, T jelentése kénatom vagy -SO- csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R7 jelentése fenoxiesoport vagy alkoxirészében 1-4 szénatomos fenoxi-alkoxi-csoport, melyek fenilrészükben egy vagy két, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituáltak azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képlctű vegyületet, a képletben A jelentése a tárgyi körben megadott, X1 jelentése i) egy lehasadó csoport vagy ii) -SH vagy -S M* csoport, ahol M+ egy kation, egy (III) általános képlctű vegyülettcl reagáltatunk, a képletben R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
