202237. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás antibiotikus hatású makrolid vegyületek előállítására
1 HU 202 237 B 2 A vegyülcteket az (I) általános képlet szemlélteti, ahol R1 jelentése metil-, etil- vagy izorpopilcsoport Ezeket a vegyületeket a 2 176 182 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. A vegyületek antibiotikus hatással rendelkeznek, és állatok és emberek parazitáinak, továbbá mezőgazdasági, kertgazdasági, erdőgazdasági, közegészségügyi és raktározási kártevők irtására alkalmasak. A vegyületek használhatók továbbá más aktív vegyületek előállításánál intermedierként. A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek során (II) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése a fenti, és R2 jelentése hidrogénatom vagy egy legfeljebb 25 szénatomos védőcsoport, hidrogénezünk, majd adott esetben az 5-helyzetben levő hidroxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk. A hidroxilcsoport védőcsoportjaként a technika állása szerint ismert védőcsoportokat alkalmazhatjuk, például amelyeket a,.Protective Groups in Organic Synthesis” Theodora W. Greene (Siley-Interscience, New York, 1981) és „Protective Groups in Organic Chemistry”, J. F. W. McOmie (Plenum Press, London, 1973) irodalmi hely ismertet. Alkalmas védőcsoportok, például az acilcsoportok, például az acetilcsoport. Látható, hogy a (II) általános képletű vegyületek számos redukálható helyet tartalmaznak, a találmány szerinti eljárással azonban csak a 22,23-kettős kötést redukáljuk, anélkül, hogy a molekula többi részét befolyásolnánk. A találmány szerinti eljárást hidrogén-atmoszférában, a 22,23-kettős kötés szelektív hidrogénezésére alkalmas homogén vagy heterogén katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Ilyen katalizátorok például az átmeneti fém tartalmú katalizátorok, például a rádium tartalmú katalizátorok, így például a (IV) általános képletű vegyület, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fcnilcsoport, X jelentése halogénatom. Előnyös homogén katalizátor a trisz(trifenil-foszfin)-ródium(I)-klorid. A hidrogénezést 100-410 kPa nyomáson, előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint például a benzol vagy toluol, alkanolok, például etanol, éterek, például tetrahidrofurán vagy észterek, például etil-acetát. A hidrogénezést szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ha -OR2 egy védett hidroxilcsoportot képvisel, a védőcsoport eltávolítását előnyösen olyan eljárással végezzük, amelyet az előzőekben említett könyvek ismertetnek. így például egy acilcsoportot, például acetilcsoportot bázikus hidrolízissel, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy ammóniával vizes alkoholban, például metanolban, vagy savas hidrolízissel, például koncentrált kénsavval etanolban távolíthatunk el. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint egy (II) általános képletű vegyülctet, ahol R1 jelentése izopropilcsoport, és R2 jelentése a fenti, hidrogénezünk, majd kívánt esetben az 5-helyzctű hidroxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R1 jelentése izopropilcsoport. A (II) általános képletű vegyületek a (III) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, ahol L jelentése hidrogénnel eltávolítható csoport, például egy aciloxicsoport, például (a) vagy (b) képletű csoport, R* és R2 jelentése a fenti. A (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eliminációs reakciót végezhetjük pirolízissel, például 150 és *300 °C közötti, előnyösen 200 és 250 °C közötti hőmérsékleten, alkalmas oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például triklór-benzolban, vagy oldószer alkalmazása nélkül, egy inert hígítószerben, például homokban. Az olyan (III) általános képletű intermediereket, ahol R2 jelentése hidrogénatom és L jelentése hidroxilcsoport, a 2 166 436 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. Az olyan (III) általános képletű intermediereket, ahol R1 jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és L jelentése hidroxilcsoport, a továbbiakban „A-faktor”-ként nevezzük. Az olyan (III) általános képletű intermediereket, ahol L jelentése aciloxi-csoport és/vagy R2 jelentése acilcsoport (például acetilcsoport), a megfelelő 5-OH, 23-OH-származékokból szokásos acilcző reakciókkal állíthatjuk elő. Az acilezést végezhetjük egy alkalmas savval vagy annak reaktív származékával, például sav-halogeniddcl (például savkloriddal), anhidriddel vagy aktivált észterrel. Az olyan (III) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R2 jelentése hidrogénatom, az acilczést védett 5-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülcten végezzük, majd a védőcsoportot eltávolítva állítjuk elő a kívánt (III) általános képletű vegyületet. A találmány szerinti eljárást a következő kiindulási anyag és végtermék előállítási példákkal szemléltetjük közelebbről a korlátozás szándéka nélkül. 1. Kiindulási anyag 5-Acetoxi-A-faktor 3 g A-faktort 20 ml piridinben -5 ‘C-on 8 ml ecetsavanhidriddel kezelünk, és a kapott oldatot 20 óra hosszat 3 "C-on állni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 100 ml benzolt, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen diklór-mctán és aceton 40 : 1 térfogatarányú elegyévcl eluálva kromatografáljuk, így 2,06 g A-faktor-5-acetátot kapunk, amely 10% 5,23-diacetát-származékot tartalmaz. A vegyületeket reverz-fázisú preparatív HPLC-vel elválasztjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk (79% kitermelés). Kn (EtOH): 244,5 nm (E { 462), 5 (CDC13): 2,14 (s; 3H), m/z: 654, 594 és 576. 2. Kiindulási anyag 5-Acetoxi-23-feniloxi-tiokarbonil-oxi-A-faktor 1,90 ml fenil-klór-tionoformiátot hozzáadunk 3,0 g 1. kiindulási anyag, 3,70 ml piridinnel és 30 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Az elegyet 16 óra hosszat keverjük, majd a sötétbarna reakcióelegyet 250 ml etil-acctáttal hígítjuk, kétszer 250 ml 2 mól/l sósavval, 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 250 ml NaCl-os vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszáríljuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk (250 g szilikagél, Merck 9385). Eluálószerként etil-acetát és könnyű petróleum 1 : 4-1 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk, így *2,58 g cím szerinti terméket kapunk narancsszínű hab formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
