202235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lankacidin-származékok előállítására
23 HU 202 235 B 24 52. példa Lankacidin A-8-[(2-dimetil-amino-etil)-tio]-metil-karbonát és lankacidin A 8-[S-(2-dimetil-amino-etil)]-tio-karbonát előállítása 22 ml metanolhoz 178 mg nátrium-hidridet (60%) 5 adunk. Az exoterm reakció és a habzás befejeződése után az oldatba 316 mg 2-dimetil-amino-etántiol-hidrokloridot adunk, majd a reakcióelegyet 10 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután, 1,46 g a 2. példa szerint előállított lankacidin A-8-jód-metil-kaibonátot 10 adunk, majd a reakcióelegyet további 1 órán át kevertetjük. Ezután az elegyhez 500 ml etil-acetátot adunk, majd az etil-acetátos oldatot 3 x 100 ml vizes sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a desztillációs 15 maradékot 300 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk. Eluensként metanol-etilacetát (1:20) elegyét használjuk. 698,5 mg cím szerinti metil-karbonát-vegyületet és 83,4 mg cím szerinti tio-karbonát-vcgyületet kapunk. A metil-karbonát vegyüld olvadáspontja 99-101 *C (bomlik). NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,31 (3H,d,J = = 6,5Hz), 1,37 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,02 (2H, s), 2,2-2,65 (7H, m), 2,26 (6H, s), 2,45 (3H, s), 2,75 -2,9 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,72 (1H, d, J = 11 Hz), 4,93 (1H, m), 5,21 (2H, s), 5,2-5,85 (6H, m), 6,29 (1H, d, J=15 Hz), 8,07 (1H, d, J=10 Hz). IR-spektrum (KBr): 3380, 2940, 1740, 1705, 1685, 1500, 1450, 1355, 1330, 1230, 1135, 1010, 960, 925 cm'1. A tio-karbonát vegyület olvadáspontja 190-191 *C (bomlik). NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,31 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,38 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,27 (6H, s), 2,2-2,65 (7H, m), 2,45 (3H, s), 2,9-3,05 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,70 (1H, d, J=ll Hz), 5,13 (1H, m), 5,2-5,85 (6H, m), 6,28 (1H, d, J=15 Hz), 8,06 (1H, d, J=10 Hz). IR-spektrum (KBr): 3390, 1935, 1725, 1705, 1685, 1500,1450,1355,1235,1135,1010,940 cm'1. Az 52. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, 20 kiindulási anyagként lankacidin A-8-jód-metil-karbonátot alkalmazva a 4. táblázatban megadott 8-as helyzetű R3 lankacidin A származékokat állítjuk elő. 4. táblázat 8-helyzetű R3 Lankacidin A származékok Példa száma R3 Hozam (%) Op. CC) NMR: 11-Me, COCOCH3, 8-H, egyebek IR (karbonil tartomány) 53. A AcNH(CH2)2SCH2OCOO-87,7-l,55(s), 2,46(s), 4,9 l(m), 5,22 (s, OCH2S) 1735,1710,1680, 53. B AcNH(CH2)2SCOO-161-163 l,56(s), 2,47(s), 5,13(m), 1730 (váll), 1710,1680 54. Példa Lankacidin C-8-N-metil-karbamát előállítása 25 135,5 mg lankacidin A-8-N-metil-karbamátot feloldunk 24,3 ml tetrahidrofurán és 24,3 ml metanol clegyében. Az oldathoz 48,6 ml vízben oldva 2,2 g, a 11. referenciapélda szerinti eljárással előállított észteráz enzimet adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át kevertet- 30 jük, és ezután 47,2 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a desztillációs maradékot 25 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kro- 35 matografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. 5 g-os frakciókat gyűjtünk. A 12-17. frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. 77,4 mg cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,26 (3H, d, J=7 Hz), 1,36 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,89 (3H, s), 2,2-2,6 (5H, m), 2,44 (3H, s), 2,77 (3H, d, J=5 Hz), -4,3 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,69 (1H, d, J=11 Hz), -4,7 (1H, m), 5,2 5,95 (5H, m), 6,17 (3H, d, J=15 Hz), 8,06 (1H, d, J=10 Hz). IR-spektrum (KBr): 1720 (váll), 1704, 1682 (váll), 1500,1254,1130,960 cm1. Az 54. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, kiindulási anyagként a megfelelő lankacidin A-8 származékot használjuk az 5. táblázatban azonosított vegyületckct állítjuk elő. 5. táblázat 8-helyzetű Lankacidin C származékok Példa R3 száma Hozam (%) Op. ("Q NMR: 11-Me, COCOCH3, 8-H,egyebek IR (karbonil tartomány) 55. PhNHCOO-64 l,54(s),2,43(s), 4,05(m),6,9-7,5 (m, C6H5) 1720 (váll), 1706, 1680 (váll) 13
