202230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 202 230 B 12 szünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 60 órán keresztül keverjük. Az elegyet erőteljes keverés közben 175 ml jeges vízbe öntjük, így olajos csapadékot kapunk. Etil-acetálot adunk az elegyhez, és a keverést 1 órán keresztül továbbfolytatjuk. A megszilárdult csapadékot leszűrjük, vízzel etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, barackvirágszínű, szilárd anyag formájában. 2. példa (-)-4’-{2-[4-(4-Nitro-benzil)-2J-dioxo-imidazolidin-l-il]-etil} -acetanilid előállítása a) (-)-4-(4-Nitro-benzil)-inúdazolidin-2£-dion A kívánt terméket az 1. példa (a) lépése szerint eljárva állítjuk elő, p-nitro-L-fenilalaninból (Fluka). [a] d = - 88,2* (c = 0,50, metanol). b) 2-(4-Acetamido-fenil)-etil-acetát 35,6 ml acelil-klorid 110 ml dioxánnal készült oldatát 0 ‘C-on cseppenként hozzáadjuk 34,3 g p-amino-fenetil-alkohol (Aldrich) és 37,5 g trictil-amin 110 ml dioxánnal készült, kevert oldatához. A reakcióclegyet ezután szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük, majd nátrium-kloriddal telített 2 n vizes sósavoldatba öntjük, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 55,3 g kívánt terméket kapunk, barna, szilárd anyag formájában. c) 4’-(2-Hidroxi-etil)-acetanilid 55,3 g b) lépésben kapott terméket 250 ml metanolban és 500 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverünk. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó vizes oldat pH-ját nátrium-kloriddal telített 2 n vizes sósavoldattal 4-re állítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. Etil-acetálból végzett átkristályosítás után 51,7 g kívánt terméket kapunk. d) (-)-4‘ -{2-l4-(4-Nitro-benzil)-2l5-dioxo-imidazolidin-l-il]-etil}-acetanilid 7,8 g dietil-azo-dikarboxilát 40 ml DME-vel készült oldatát nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadjuk 10,5 g a) lépésben előállított termék, 8,0 g c) lépésben előállított termék és 11,7 g trifcnil-foszfm 400 ml DME-vel készült oldatához. A beadagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot etanol és víz 1 : 4 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. 12,7 g kívánt terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, [a] d=- 97,8* (c = 0,50, metanol). 3. példa 1 -Benzil-3-(4-nitro-benzil)-imidazolidin-2,4-dion előállítása a) 3-(4-Nitro-benzil)-imidazolidin-2,4-dion 5,0 g hidantoin (Aldrich) 25 ml 2 n vizes nátrium-hidroxiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 10,8 g p-nitro-benzilbromid (Aldrich) 50 ml metanollal készült oldatát, és az elegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és a halványsárga csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 6,8 g kívánt terméket kapunk, halványsárga kristályok formájában. b) l-Benzil-3-(4-nitro-benzil)-imidazolidin-2,4-dion 5,9 g a) lépésben kapott termék 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 3,5 g vízmentes kálium-karbonát 15 ml dimetil-formamiddal készült kevert szuszpenziójához, majd az elegyhez 4,3 g benzil-bromidot (Aldrich) adunk. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felelt szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 7,0 g kívánt terméket kapunk, sárga olaj formájában. 4. példa 1 -Benzil-3-(4-nitro-benzil)-pirrolidin-2,5-dión előállítása 1,2 g benzil-amin (Aldrich) 10 ml DCM-mel készült oldatát 5 perc alatt, cseppenként hozzáadjuk 2,4 g p-nitro-bcnzil-borostyánkősavanhidrid (JCS Perkin 1,1975, 830) 10 ml DCM-mel készült, kevert szuszpenziójához. A kezdeti hőfejlődés után az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen habhoz 20 ml benzolt és 5 ml acetil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük, majd 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az acetil-kloridot ledcsztillálva 10 ml reakcióelegyet kapunk maradékként, amelyből állás közben kristályos csapadék válik ki. A szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk. 2,1 g kívánt terméket kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában. Olvadáspontja: 135-137 *C. ’H-NMR-spektruma (200 MHz) megerősíti a fenti szerkezetet. 5. példa 3-Benzil-5-(4-nitro-benzil)-oxazolidin-2,4-dion előállítása a) 2-Ilidroxi-3-(4-nitro-fenil)-propionsav 4,6 g nátrium-nitrit 18 ml vízzel készült oldatát 0 *C- on cseppenként hozzáadjuk 6,3 g p-nitro-fenil-alanin (Fluka) 3,1 ml tömény sósavoldaltal, 80 ml 5%-os vizes kénsavoldattal és 10 ml vízzel készült kevert elegyéhez. A beadagolás befejezése után az elegyet 0 *C-on 1 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet etil-acetáttal négyszer extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepáioljuk. 3,1 g kívánt terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. b) Metil-2-hidroxi-3-(4-nitro-fenil)-propionát 3,0 g a) lépésben előállított termék és 0,5 ml tömény sósavoldat 100 ml metanollal készült oldatát 1 órán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
