202230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 230 B 2 tienilcsopori, xantenilcsoport vagy 9-oxa-fluorenil-csopori, vagy adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, fenil-szulfonil-csoporttal, (1-4 szén- 5 atomos)alkil-karbamoil-csoporttal, di(l-4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoporttal, 1-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, bcnzamidocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfamino-csoporttal, 10 vagy adott cselben egy halogénatommal vagy \-\ szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-karbamoil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport -és gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik előállítására vonatkozik. A fenti vegyületek 5-HTrszerű receptorokra szelektív agonista hatással rendelkeznek, fenti hatásuk következtében például migrén kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagként használhatók. A találmány tárgya eljárás új heterociklusos vegyületek, valamint hatóanyagként e vcgyületekct tartalmazó, fő- 15 leg migrén kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) hatását mediáló receptorok emlősökben mind az agyban, mind azon kívül megtalálhatók. Bradley és munkatársai [Ncuropharmac. 20 25, 563 (1986)] csoportosítása és elnevezése szerint ezek a receptorok három fő csoportra oszthatók, mégpedig az 5-HT,-szerű, 5-HT2 és 5-HT3 receptorokra. Bizonyos vegyületeknek már korábban is ismertették 5-HT-antagonista vagy -agonista hatását, és ennek alap- 25 ján gyógyászati készítmények céljára való felhasználását. Azonban ezek a vegyületek nem minden esetben mutattak specifikus hatást az 5-HT receptorok egy bizonyos csoportjára. Kísérleteink eredményeként egy olyan új vegyülct- 30 csoportot találtunk, amely 5-HT-agonista hatással rendelkezik, és az 5-HT,-szerű receptorok bizonyos típusára specifikus, ezért gyógyászati készítmények hatóanyagként olyan klinikai állapotok kezelésére alkalmazható, amelyekben az ilyen típusú receptorokkal szembe- 35 ni szelektív agonista hatásra van szükség. Például, a kérdéses receptor a nyaki verőér-rendszerben érszűkületet médiái, ezáltal módosítja annak vérátáramlását; így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan állapotok kezelésére és megelőzésére használha- 40 tók, amelyekben ennek az érrendszernek összehúzása kívánatos, ilyen például a migrén, ami a nyaki verőérrendszer nagymértékű kitágulásával járó betegség. Azonban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek bármely olyan szövetre is hathatnak, ahol a 45 hatást az 5-HT,-szerű receptorok fent említett típusába tartozó receptorok mediálják. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képlctű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik előállítására vonatkozik. 50 R3 és R4jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(1^4 szénatomos)alkil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R3 jelentése benzilcsoporttól eltérő, ha 55 R4 jelentése hidrogénatom, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1 és 3 közötti egész szám, W jelentése (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletű csoport, ahol 60 Y jelentése oxigénatom, metiléncsoport vagy J^N-R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, 65 Z és Z’jelentése egymástól függetlenül karbonilcsoport vagy metiléncsoport, és a királis centrum (*) az (i) és (ii) általános képlctű csoportban (S)- vagy (R)-formában, vagy azok tetszőleges arányú elegyében van, X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, tienilcsoport, xantenilcsoport vagy 9-oxa-fluorcnil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, fenilszulfonil-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoporttal, di(1^4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoporttal, 1-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, benzamidocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfamino-csoporttal, vagy adoU esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-karbamoil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport. Az (I) általános képlctű vegyületek közül különösen előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek a migrén kezelésére és megelőzésére azok a vegyületek amelyek képletében W jelentése (i) általános képletű csoport, ahol Y jelentése oxigénatom, metiléncsoport vagy t>N-R5 általános képletű csoport, Z jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport, és Z’ jelentése karbonilcsoport, vagy W jelentése (ii) általános képletű csoport, ahol Y jelentése metiléncsoport vagyt^N-R5 általános képletű csoport, és Z és Z’jelentése karbonilcsoport, vagy W jelentése (iii) általános képletű csoport, ahol Y jelentése metiléncsoport vagy^N-R5 általános képletű csoport, Z jelentése karbonilcsoport és Z’ jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport, vagy W jelentése (iv) általános képletű csoport, ahol Y jelentése metiléncsoport, Z jelentése karbonilcsoport, és Z’ jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport, és 2
