202229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolil- és indazolil-piridin-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 202 229 B 6 gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például keményítőt vagy Iaktózt; szétesést elősegítő szert, például alginsavat, Primogélt vagy kukoricakeményítőt; csúsztatóanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; síkosító anyagot, például kolloid szilícium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint vagy ízesítőszert, például metil-szalicilátot vagy mentavagy narancsízanyagot. Ha dízisegységenként kapszulát használunk, a felsorolt típusú segédanyagokon túlmenően tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, például zsírolajat. Más dózisegységek tartalmazhatnak különböző olyan további anyagokat, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatot alkotnak, így tehát például a tabletták vagy pilulák be lehetnek vonva cukorral, sellakkal vagy más emészthető bevonóanyaggal. A szirupok a hatóanyag mellett édesítőszerként például szacharózt, továbbá konzerválószereket, színezékeket és ízesítőszereket tartalmazhatnak. A különböző gyógyászati készítmények előállításához használt anyagoknak gyógyászatilag tisztának és nem mérgezőnek kell lennie á felhasznált mennyiségekben. Parentcrális gyógyászati beadás céljából a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat oldattá vagy szuszpenzióvá dolgozzuk fel. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége legalább 0,1 tömeg%, célszerűen 0,5 tömeg% és 30 tömeg% közötti mennyiségű. Ezeknél a készítményeknél is a hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy elegendő mennyiségű hatóanyag jusson a szervezetbe beadáskor. Előnyösen ezek a készítmények dózisegységenként 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon túlmenően tartalmazhatnak steril hígítószert, például injektálásra alkalmas vizet, fiziológiás sóoldatot, úgynevezett fixált olajokat, poli(etilén-glikol)-okat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószert; antibakteriális ágenseket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelatizálószerekct, például elilén-diamin-tctraecetsavat; puffereket, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat és a tonicitás beáll fiúsára alkalmas szereket, például nátrium-kloridot vagy dextrózL A többszörös parentcrális dózist tartalmazó fiolákat készíthetjük üvegből vagy műanyagból. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületckre példaképpen a következőket nevezhetjük meg: N-( 1 H-pirazol-1 -il)-4-piridin-amin, N-(propil)-N-(lH-pirazol-l-il)-4-piridin-amin, N -(4-piridinil)-1 H-indazol-1 -amin, N-(4-piridinil)-2H-indazol-2-amin, N-(propil)-N-(4-piridinil)-1 H-indazol- 1-amin és N-(propil)-N-(4-piridinil)-2H-indazol-2-amin. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa N-( lH-Pirazol-l-il)-4-pirídin-amin-maleátsó előállítása 14 g lH-pirazol-1-amin, 26 g 4-klór-piridin-hidroklorid és 13 g piridin 125 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 30 percen át keverjük, majd további ekvivalens mennyiségű piridint- és 4-klór-piridin-hidrokloridot adagolunk, ezt követően pedig a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást addig folytatjuk, amíg a kiindulási anyag teljes mennyisége elfogy. Egy óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízzel elkeverjük, nátrium-karbonáttal meglúgosíljuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 20 g olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etilacetátot használva. így 8,3 g mennyiségben gyantás maradékot kapunk. Ezt azután maleátsóvá alakítjuk etanol és dielil-éter elegyében. így 11 g mennyiségben 145 ‘C olvadáspontú szilárd anyagot kapunk. Ebből egy 3 g tömegű mintát metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk. így 2,9 g mennyiségben 147-148 "C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a CgH8N4 x C4H4O4 képlet alapján: számított: C% = 52,17; H%=4,38; N% = 20,29; talált: C% = 51,95; H% = 4,28; N% = 20,15. 2. példa N-(Propil)-N-(lH-pirazol-l-il)-4-piridin-amin-maleát 1,4 g 60%-os olajos nálrium-hidrid-diszperzióból hexánnal végzett mosás útján kapott nátrium-hidrid 5 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben lassan hozzáadjuk 4,6 g N-(l H-pirazol-1- -il)-4-piridin-amin 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az anion-képzést követően 4,2 g 1-bróm-propán 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk. Egy óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízzel keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 5,4 g olajat flashkromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva. Az így kapott 4,8 g sárga olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 5,9 g mennyiségben 145-146 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a CnH14N4 x C4H4O4 képlet alapján: számított: C% = 56,59; H% = 5,70; N% = 17,60; talált: C% = 56,45; H% = 5,85; N% = 17,57. 3. példa N-(4-Piridinil)-l li-indazol-1 -amin-maleátsó 10,5 g lH-indazol-l-amin, 23,6 g 4-klór-piridin-hidroklorid és 12,6 g piridin 110 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, jeges vízzel keveijük, nátrium-karbonáltal meglúgosíljuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. Az ekkor kapott 19 g sötét színű olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva. Az ekkor kapott 3,8 g vörös olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 3,3 g mennyiségben 148-150 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a C12HioN4 x C4H4O4 képlet alapján: számított: C% = 58,89, H% = 4,32, N% = 17,17; talált: C% = 58,71, H% = 4,45, N% = 16,98. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
