202228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1H-izoindol és 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepinek 4-piperidinil-metil-származékainak és az ezeket a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
7 HU 202 22& B 8 ban való együttes inkubálással. Abban az esetben, ha a (3H)-8-HO-DPAT koncentrációja 1 nM, a szűrőn a radioaktív anyagnak összesen a 70-80%-a marad fenn. Minden egyes vizsgált vegyületkoncentráeióhoz meghatároztuk a fHj-S-OH-DPAt-tal való kapcsolat gátlásának százalékos mennyiségét, majd a CI» koncentrációt; vagyis azt a koncentrációt, amelynél a kötés gátlása 50%-os. A találmányunk szerint előállított vegyületek esetében a CI5o-értékek általában 0,001 és 1 pM között helyezkednek el. Néhány vegyület CI» értékeit az alábbiakban tüntetjük fel. A vegyület száma CI»(pM) A vegyület száma CI» (PM) 2 0,026 12 0,088 4 0,008 14 0,094 6 0,020 16 3,2 8 0,062 20 1,5 10 0,288 22 3,5 Egy másik in vitro vizsgálattal egyébként kimutattuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyieteknek affinitásuk van a patkányok agykéregállományában levő membránok szigma-receploraival szemben. Ebből az következik, hogy ezek a vegyületek potenciális antipszichotikus hatóanyagok. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek központi aktivitását aszerint értékeltük, hogy milyen hatással vannak a macskák esetében a reserpin által kiváltott „PGO-csúcsokra” (ponto-géniculo-occipitales) a PGO-R-vizsgálat során, amelyet mint módszert Dcpoortere, H. ismertetett („Sleep 1976”, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976,358-361 [Karger, Basel, 1977)]. A vizsgálat tárgyát képező vegyietekből kommutatív dózisokat alkalmazunk intravénásán a 0,001- 3 mg/kg tartományban 30 perces időközönként mesterséges szellőzés alkalmazása mellett kurareméreg hatásának kitett macskáknál 4 órával azután, hogy a hashártyájukon keresztül 0,75 mg/kg dózisban reserpint juttatunk beléjük. A kéregben és a mélyebb rétegekben elhelyezett elektródák segítségével felvettük az elektroenccphalográfiai és fázisaktivitásokra vonatkozó adatokat (PGO-R-csúcsok). A vizsgált vegyületek minden egyes dózisához meghatároztuk a PGO-csúcsok számának a százalékos csökkenését, majd a DA» értékét, vagyis azt az aktív dózist, amely 50%-kaI csökkenti ezt a csúcszszámoL A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek esetében a DE»-értékek intravénás alkalmazás esetén 0,003 és 3 mg/kg között vannak. A vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy in vitro a (I) általános képletű vegyieteknek nagy az affinitásuk és a szelektivitásuk az 5-HT1A típusú szerotoninergikus receptorokkal szemben csakúgy, mint a szigma típusú receptorokkal szemben. In vivo ezekkel a receptorokkal szemben agonista vagy részben agonista hatást mutatnak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket tehát közvetlenül vagy közvetett módon az 5- -HT1A és a szigma ü'pusú szerotoninergikus receptorokkal kapcsolatos betegségek és bántalmak kezelésére lehet használni: konkrétan depressziós és szorongásos betegek kezelésére, olyan ideg- és elmebetegségek kezelésére mint a tudathasadás, alvászavarok ellen, a táplálék felvételének szabályozására, valamint olyan vaszkuláris, kardiovaszkiáris és cerebrovaszkuláris rendellenességek esetén mint a magas vérnyomás és a migrén. A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeket a kívánt hatás eléréséhez minden megfelelő formában be lehet adni orálisan vagy parenterálisan, bármilyen megfelelő kötőanyaggal társítva. A dózisokat úgy kell megválasztani, hogy naponta 1-1000 mg hatóanyag-mennyiséget lehessen adagolni. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás olyan vegyületek és sóik előállítására, amelyeknek (I) általános képletében:- m és n egyaránt 1 vagy m és n egyaránt 2 vagy m = 3 és n = 1;- R -Z-R’ általános képletű csoport, ahol — Z -CO-csoportot képvisel és — R’adott esetben egyszeresen helyettesített fenilcsoport, mimellett a szubsztituens halogénatom, 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxiesoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű toziláttal reagáltatunk - a (II) és a (III) általános képletekben m, n, R’ jelentése az (I) általános képlet értelmezésekor megadott, Tos jelentése pedig tozilcsoport - 20-150 'C-on, kívánt esetben valamilyen inert oldószer - például dimetil-formamid, toluol vagy xilol- jelenlétében, és kívánt esetben valamilyen szerves bázis - például valamilyen tercier amin - vagy szervetlen bázis - például alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát-jelenlétében, majd kívánt és lehetséges esetben sót képzünk, illetőleg egy szabad (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítunk és/vagy egy másik sóvá alakítjuk át. 2. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot vagy sóját gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
