202228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1H-izoindol és 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepinek 4-piperidinil-metil-származékainak és az ezeket a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 202 228 B 2 Találmányunk 2,3-dihidro-lH-izoindol és 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepinek 4-metil-piperidinil-származékainak és az ezeket a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek (I) általános képletében az általános kémiai szimbólumok jelentései a következők:- m és n egyaránt 1 vagy m és n egyaránt 2 vagy m = 3 és n = 1;- R -Z-R’ általános képletű csoport, ahol — Z -CO-csoportot képvisel és — R’adott esetben egyszeresen helyettesített fenilcsoport, mimellett a szubsztituens halogénatom, 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy savaddíciós sók formájában alkalmazhatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az 1. reakcióvázlaton bemutatott módon lehet előállítani az (I) általános képletű vegyületeket: Ezeknek a vegyülctcknek az előállításakor (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű tozilátokkal reagáltatunk, kívánt esetben inert oldószer - például dimctil-formamid, toluol vagy xilol - jelenlétében 20-150 °C-on, kívánt esetben szerves bázis - például tercier amin - vagy szervetlen bázis - például alkálifém karbonátja vagy hidrogén-karbonátja - jelenlétében. A (II) és a (III) általános képletekben m, n és R’jelentései ugyanazok, mint az (I) általános képletben, Tos pedig tozilcsoportot jelent. A (II) általános képletű 2,3-dihidro-lH-izoindolt (m = n = 1) az Organic Syntheses V. kollektív kötetének 406-408. és 1064-1066. oldalain ismertetett módon lehet előállítani. A(II) általános képletű 2,3,4,5-tctrahidro-lH-3-benzazepint (m = n = 2) egy svájci folyóiratban közölt eljárással lehet előállítani [Helvetica Chim. Acta, 18. 1388 (1935)]. A (II) általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepint (m = 3 és n = 1) a következő szakirodalmi helyen leírt eljárással lehet előállítani: J. C. S., Perkint I., 782 (1973). A (III) általános képletű tozilátokat a 2. reakcióvázlattal szemléltetett módon lehet előállítani. A (IV) képletű 4-(hidroxi-metil)-pipcridint R’COCl általános képletű savkloriddal reagáltatjuk - R’jelentését az (I) általános képlet értelmezésekor definiáltuk - 20-80 °C hőmérsékleten inert oldószerben, például klórtartalmú oldószerben. Ilyen módon (V) általános képletű észteramidok keletkeznek, amelyeket ezt követően nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal elszappanosítunk rövidláncú alifás alkohol oldószerben, célszerűen etanolban. Ilyen módon (VI) általános képletű alkoholok keletkeznek, amelyeknek utolsó lépésként tozil-kloriddal bázikus közegben előállítjuk a tozilátját. Bázikus közegként például piridint is lehet alkalmazni. A (IV) általános képletű 4-(hidroxi-mctil)-piperidint például 4-(etoxi-karbonil)-piperidin lítium-alumínium-hidrides redukálásával vagy 1-bcnzíl-4-(ctoxi-karbonil)-piperidin lítium-alumínium-hidridcs redukálásával, majd a keletkezett termék nyomás alatti hidrogenolizálásával lehet előállítani. A következő példákkal részletesen ismertetjük néhány vegyületnek a találmányunk szerinti eljárással végrehajtott előállítását. Az előállított termékek szerkezetét elem mikroanalízissel, infravörös spektroszkópiai és NMR-vizsgálatokkal igazoltuk. A példák címe mellett zárójelben megadott számok megfelelnek a későbbiekben közölt táblázatban szereplő számoknak. 1. példa: 2-[{]-l(3-metil-fenil)-karbonill-4-piperidinil}-metil]-2 Jl-dihidro-1 H-izoindol-hidroklorid előállítása (6. sz. vegyület) 1.1 4-(hidroxi-metil)-piperidin előállítása Egy keverőberendezésscl és egy hűtővel felszerelt, 4 literes háromnyakú lombikba beletettünk 28,5 g (0,75 mól) lítium-alumínium-hidridet és 1,2 I tetrahidrofuránt. Az így kapott szuszpenzióhoz hozzátettünk 1.2 1 tetrahidrofuránban feloldott 117,9 g (0,75 mól) 4-(cloxi-karbonil)-pipcridint, majd az elegyet 6 óra hosszat kevertettük 20 °C-on. A reakcióelegyet előbb lehűtöttük 0 °C-ra, majd hidrolizáltuk olyan módon, hogy egymás után hozzáadtunk 22 ml vizet, 22 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 46 ml vizet. Az így kapott elegyet 30 percig kevertettük 20 °C hőmérsékleten, majd szűrtük, és a kapott csapadekot előbb tetrahidrof uránnal, majd dietil-éterrel mostuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítottuk és 84,4 g olajszerű anyagot kaptunk, amelyet minden további kezelés nélkül használtuk fel az előállítás következő műveletében. 1.2 {l-((3-meiil-fenil)-karbonil]-4-piperidinil}-metil-3- -melil-benzoát előállítása Egy 3 literes 3 nyakú lombikba beletettünk argon atmoszféra alkalmazása mellett 42,25 g (0,367 mól) 4-(hidroxi-mctil)-pipcridint, 430 ml 1,2-diklór-etánt, majd ezt követően először 82 g (0,81 mól) trictil-amint, ezután 125,2 g (0,81 mól) 3-metil-benzoil-kloridot. Az elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 4,5 óra hosszat, majd hozzáadtunk még 8,2 g (0,08 mól) trietil-amint és 12,5 g (0,08 mól) 3-metil-benzoil-kloridot, majd az így kapott elegyet még 3 óra hosszat melegítettük. Az elegyet szűrtük, a kiszűrt sót 1,2-diklór-elánnal mostuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk és a maradékot feloldottuk etil-acetátban. Az oldatot nátrium-klorid telített vizes oldatával mostuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A maradékot izopropil-alkohol és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítottuk és 80 g mennyiségű, fehér színű, szilárd anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 80-83 °C. 1.3 l-[(3-metil-fenil)-karbonil]-4-lhidroxi-metill-piperidint előállítása 400 ml etanolban feloldottunk 80 g (0,23 mól) mennyiségű [1 -/(3-metil-fenil)-karbonil/-4-piperidinil]-metil-3-metil-benzoátot, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 75 ml etanolban feloldva 12,76 g (0,23 mól) kálium-hidroxidot, továbbá 75 ml vizet. Az elegyet 3 óra hosszat kevertettük 20 'C-on, majd csökkentett nyomáson elpárologtattuk az etanolt és a vizes fázist clil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, majd nátrium-klorid telített vizes oldatát alkalmaztuk a mosáshoz. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldószer csökkentett nyo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
