202227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 202 227 B 10 zá, és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 20 "C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 4,1 g 3-mctoxi-2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il] -propil) -izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 177 'C-on olvad. A 2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3- -hidroxi-izoindolin-l-ont a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő, amelyben a 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-1 -on előállítását ismertettük, azonban 10,3 g 2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-ftálimid 200 ml metanollal és 10 ml desztillált vízzel készített oldatából indulunk ki, amelyhez 20 *C körüli hőmérsékleten 1,51 g kálium-bór-hidridet adunk. A keverést 24 órán keresztül folytatjuk. A kapott oldatot 130 ml desztillált vízre öntjük, és 4 x 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 'C-on szárazra betöményíljük. A kapott maradékot 125 ml forrásban lévő acetonitrilben oldjuk. 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 6,9 g 2- {3- -[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3-hidroxi-izoindolin-l-ont kapunk, amely 155 °C-on olvad. A 2-{3-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-ftálimidet a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő, amelyben a 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-ftálimid előállítását ismertetjük, azonban 15 g 2-(3- -bróm-propil)-ftálimid és 10,1 g 4-(4-fluor-fenil)-piperazin 500 ml toluollal készített oldatához keverés közben 10 perc alatt, 20 "C körüli hőmérsékleten, 7,8 ml trietil-amint adunk. A keletkezett csapadékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 1250 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Diklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk clucnsként. Az első 750 ml-t elimináljuk, és a megfelelő, ezt követő 2250 ml eluátumot csökkentett nyomáson (2,5 kPa), 50 °C hőmérsékleten szárazra betöményíljük. így 13,3 g narancssárga olajat kapunk, amelynek Rrérléke szilikagéllemezen diklór-metán és metanol 95 : 5 térforgatarányú elegyével 0,5. 5. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,8 g 2-{3-[4-(4-klór-fenil)-pipcrazin-l-il]-propil}-3- -hidroxi-izoindolin-l-on 115 ml metanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 20 *C körüli hőmérsékleten, és 10 perc alatt 22,6 ml tömény kénsavat adunk. A keverést ezt követően 5 órán keresztül folytatjuk, 65 *C körüli hőmérsékleten. Az oldat hőmérsékletét ezután 0 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és 1 óra alatt 55 ml 33%-os vizes, ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szüljük, és 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet 200 ml desztilláltvízzel és 50 ml vizes, 33%-os ammónium-hidroxid-oldattal hígítjuk, és 3 x 200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,6 kPa), 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml diklór-metán ban oldjuk, és az oldatot 500 g szilikagélt tartalmazó és 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 98,5: 1,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 100 ml-elimináljuk, és az ezt követő 630 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 30 ml acetonitrillel oldjuk. Az oldathoz 0,63 g oxálszav 15 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk és a keverést 1 órán keresztül folytatjuk 20 ”C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 2,9 g 3-metoxi-2- -(3-[4-(4-klór-fenil)-piperazin-1-il]-propil}-izoindolin-1-on-oxalátot kapunk, amely 200 °C-on olvad. A 2-{3-[4-(4-klór-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-3- -hidroxi-izoindolin-l-ont a 3. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet a 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tctrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-l-on előállítása során ismertettünk, azonban 4 g 2-{3-[4-(4-klór-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-ftálimid 120 ml metanollal és 10 ml desztillált vízzel készített elegyéből indulunk ki, amelyhez 20 ’C körüli hőmérsékleten, 0,56 g kálium-bór-hidridet adunk keverés közben. Ezt követően a keverést 24 órán át folytatjuk. A kapott oldatot 50 ml desztillált vízbe öntjük és a 4 x 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézimu-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7k Pa), 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml forrásban lévő acetonitrilben oldjuk. 20 'C körüli hőmérsékletre lehűtjük és a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 2,4 g 2-{3-[4-(4-klór-fenil)-piperaz in-1 -il]-propil} -3-hidroxi-izoindol in-1 -ont kapunk, amely 173 °C-on olvad. A2-{3-[4-(4-klór-fcnil)-piperazin-l-il]-propil}-ftálimidet a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő, amelyet a 2-[3-(4-fcnil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil]-ftálimid előállítása során ismertettünk, azonban 5,3 g 2-(3- -bróm-propil)-ftálimid és 5,4 g 4-(4-klór-fenil)-piperazin 100 ml toluollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez keverés közben 5 perc alatt 20 ‘C körüli hőmérsékleten 2,8 ml trietil-amint adunk. A keletkezett csapadékot 20 ml diklór-metánban oldjuk és 200 g szilikagélt tartalmazó 4 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 300 ml-t elimináljuk, és az ezt követő 400 ml eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), szárazra betöményítjük 50 ‘C-on. így 4 g 2- (3-[4-(4-klór-fenil)-piperazin- l-il]-propil) -ftálimidet kapunk, amely 120 'C-on olvad. 6. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 7 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-letrahidropirid-l-il)-propil]-3-hidroxi-izoindolin-1 -on 265 ml etanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez keverés közben 20 °C-on, 15 perc alatt 37 ml tömény kénsavat adunk. Ezt követően 4 órán át keverjük 65 ‘C körüli hőmérsékleten. 0 *C körüli hőmérsékletre lehűtjük az oldatot, 1 óra alatt 90 ml vizes, 33%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűrjük, 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet 200 ml desztillált vízzel és 70 ml 33%-os ammónium-hidroxid-oldattal hígítjuk és 3 x 250-250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 500 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluálószerként diklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 1000 ml-t elimináljuk, az ezt követő 900 ml-t csökkentett nyomá-5 10 15 20 25 '30 35 40 45 50 55 60 65 6
