202227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 202 227 B 6 két kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatunk a megfelelő savval szerves oldószerben, mint alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai hatással rendelkeznek. A vegyületek szerotonin-antagonista hatásúak (5HT2 receptorok) és így hatásosak a szerotonin okozta megbetegedésekben, mint a központi idegrendszer megbetegedéseiben, kardiovaszkuláris rendszer, valamint gasztrointesztinális traktus megbetegedésében. Ezek a vegyületek elsősorban az anxietás, az alvászavarok, a depresszió, pszihózisok és így a skizofrénia, a migrén, az asztma, a magas vérnyomás és az urtikaria kezelésére alkalmazhatók, valamint analgetikumként és a vörös vértestek aggregációját gátló szerként Az (I) általános képletű vegyieteknek nagy az affinitása a szerotonin központi receptoraihoz (S2 típusúakhoz), amelyet Leysen, J. E. és munkatársai által a Mól. Pharmacol.-ban [21,301 (1982)] ismertetett módszerrel határozhatunk meg, amely abból áll, hogy a vegyület affinitását méljük, a triciummal jelzett ketán szerint kapcsolódási pontjaihoz. Ennél a vizsgálatnál az (I) általános képletű vegyületek IC50 értéke kisebb mint 10 nM. Az (I) általános képletű vegyületek a vizsgálatok során az egerek fejrángását (head-twitches) gátolják, amelyet meszkalinnal idéztünk elő; a módszert Come S. J. Pickering R. W. ismertetett a Psychopharmacologiában [11, 65-78 (1967)]. A vizsgálatok szerint az (I) általános képletű vegyületek ED» értéke orális alkalma-' zás során kisebb mint 5 mg/kg. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása csekély, egereknek adagolva orálisan egyetlen adagnál az ED50 értéke több mint 100 mg/kg. Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rí jelentése 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-iI-csoport, vagy 4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-1-il-csoport, R2 jelentése 1-2 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-csoport, alkilcsoport, alkiltiocsoporl vagy alkil-karbonil-oxi-csoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy Rí jelentése 4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il-csoport, R2 jelentése alkoxicsoport és R3 jelentése hidrogénatom; azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése 4-fcnil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, R2 jelentése nem lehet hidroxilcsoport. Különösen hatásosak azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R2 jelentése alkoxicsoport. Az alábbi vegyületek különösen hatásosak: 3-metoxi-2-[3-[4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil} -izoindolin- 1-on, 3-metoxi-2-[3-[4-4-(fluor-fenil)-piperazin-l-il]-propil]-izoindolin-1-on, 3-metoxi-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil] -izoindolin-1 -on, 3-etoxi-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid- l-il)-propil]-izoindolin-l-on, 3-metiltio-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-propil-izoindolin-l-on, 3-metil-2-[3-(4-fenil-l, 2,3,6- tetrahidropirid-l-il)-propil]-izoindolin-1 -on, 3-acetoxi-2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-izoindolin-1 -on, 3-hidroxi-2-[3-[4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil ] -izoindolin-1 -on. Az (I) általános képletű vcgyületeket a terápiában bázisként vagy a gyógyászatban alkalmazható sóikként nem toxikus adagokban alkalmazhatjuk. Gyógyászatban alkalmazható ásványi savakkal képzett sóikként megemlíthetjük a hidrokloridot, szulfátot, nitrátot, foszfátot vagy szerves savakkal képzett sóit, mint acélától, propionátot, oxalátot, szukcinátot, benzoátot, fumarátot, maleátot, metánszulfonátot, izetionátot, teofillinacetátot, szalicilátot, fenolftaleinátot, vagy ezeknek a vegyületeknek a szubsztituált származékai L A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati bemutatására szolgálnak, korlátozó jelleg nélkül. 1. példa 18,9 g 2-(3-bróm-propil)-3-hidroxi-izoindolin-l-on 200 ml toluollal készített oldatához 20 °C hőmérsékleten 10 perc alatt 12,3 g 4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin 20 ml toluollal készített oldatát adjuk, majd 9,8 ml trietil-amin 20 ml toluollal készített oldatát. 111 °C körüli hőmérsékleten keverjük három órán keresztül. 20 ”C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítják, 3 x 50-50 ml toluollal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ‘C-on szárazra bctöményítjük. A kapott maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 1 kg szilikagélt tartalmazó 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklórmetán és metanol 98; 2 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 4000 ml-t elimináljuk, és a következő megfelelő 4000 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 'C-on betöményítjük. A kapott olajat 70 ml butanonban oldjuk. Az oldathoz 1,6 g oxálsav 20 ml butanonnal készített oldatát adjuk, és 1 órán keresztül keverjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, 20 ml butanonnal mossuk, majd 150 ml izopropanol és diizopropil-éter 75 : 25 térfogatarányú forrásban lévő elegyében átkristályosítjuk. Így 4,8 g 3-hidroxi-2-[3-[4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-letrahidrcpiril-1 -il]-propi 1 ] -izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 93 'C-on olvad. A 2-(3-bróm-propil)-3-hidroxi-izoindolin-1 -ont a következőképpen állíthatjuk elő: 53,6 g 2-(3-bróm-propil)-ftálimid 450 ml metanollal készített oldatához 21,6 g kálium-bór-hidridet adunk 20 °C körüli hőmérsékleten, és 24 órán át keverjük. A kapott oldatot 1000 ml desztillált vízbe öntjük és 4 x 150-150 ml etil-acetáltal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük 40 'C-on. A kapott maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 750 g szilikagélt tartalmazó oszlopra töltjük, amelynek átmérője 8 cm. Először 2 liter diklór-metánnal cluáljuk, majd 1 liter diklór-metán és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyével, és 1 liter diklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyével, majd 1 liter diklór-metán és metanol 97: 3 térfogatarányú elegyével. A megfelelő eluátumokat elimináljuk. Ezt követően 3 liter diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a megfelelő cluátumot szárazra betöményítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 50 'C-on. így 18,9 g fehér olajat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
