202227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 227 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű izoindolinon-származékok, ásványi vagy szerves savval képezett addíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben Rí jelentése 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il-csoport vagy 4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, R: jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkiltio-csoport, alkil-karbonil-oxi-csoport, fenil-alkil-karbonil-oxi-csoport, fenil-alkil-csoport vagy -NR4R5 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R5 jelentése alkilcsoport, fenilcsoport vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy piridilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy R2 jelentése fenilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; vagy R, jelentése 4-fenil-piperazin-l-il-csoport, ahol a fenilgyűrű 4-es helyzetben egy halogénatommal vagy egy hidroxilcsoporttal van helyettesítve, R2 jelentése alkoxiesoport, és R3 jelentése hidrogénatom; azzal a megkötéssel, hogy ha R, jelentése 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, R2 jelentése nem lehet hidroxilcsoport. Amennyiben más említés nem történik, a fentiekben és a következőkben lévő alkil- és alkoxiesoportok, valamint a csoportokban az alkil- és az alkoxi-részek egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos csoportok, a halogénatom, előnyösen klóratom vagy fluoratom. Olyan (I) általános képletű vcgyülcteket - ahol a képletben R2 jelentése alkoxiesoport, és Rí, R3 jelentése a fentiekben megadott, úgy állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben Rí jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal megegyezik, alkilezünk. Az alkilezést általában 1-4 szénatomos alifás alkohollal, ásványi sav, mint kénsav jelenlétében végezzük, 20 “C és az alkohol forráspontja közötti hőmérsékleten. Az olyan (I) általános képletű vegyületekel, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, és Rí, R3 jelentése a fentiekben megadott, és az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek nem tartoznak az (I) általános képletű vegyületek körébe, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol a képletben Rí jelentése 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, 4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il-csoport, vagy 4-fenil-piperazin-l-il-csoport, amelynek a fenilgyűrűje 4-es helyzetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal van helyettesítve, redukálunk. A redukálást előnyösen alkálifém-bór-hidriddel, mint nátrium-bór-hidriddel vagy kálium-bór-hidriddel, inert szerves oldószerben, mint alkoholban (metanolban, etanolban), tetrahidrofuránban vagy ezen oldószerek és víz keverékében, 20 °C körüli hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) vagy (V) általános képletű amint, a képletben Re jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, és R7 jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, egy (VI) képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót általában inert, aromás oldószerben, mint benzolban vagy toluolban, savakceptor, mint trialkil-amin, trietil-amin jelenlétében, 20 "C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékléeten végezzük. A (VI) képletű vegyületeket Soine, T. O. és Buchdahl által az Organic Synthesisben [32,18 (1952)] ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, Rí és R3 jelentése a fentiekben megadott, úgyis előállíthatjuk, hogy 2-(3-bróm-propil)-3-hidroxi-izoindolin-l-ont egy (IV) általános képletű aminnal, a képletben Rí jelentése fluoratom, reagáltatunk. A reakciót általában aromás, inert oldószerben, mint toluolban végezzük, savakceptor, mint trialkil-aminban, mint trietil-aminban végezzük, 20 "C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A 2-(3-bróm-propil)-3-hidroxi-izoindolin-l-ont előállíthatjuk a (VI) képletű 2-(3-bróm-propil)-ftálimid redukciójával. Ezt a redukciót általában a fentiekben a (III) általános képletű vegyületek redukciójánál ismertetett módszer szerint végezzük. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, és Rí és R3 jelentése a fentiekben megdott, úgyis előállíthatjuk, hogy egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet redukálunk. A redukciót előnyösen cink segítségével, valamely sav, mint ecetsav jelenlétében végezzük 120 “C körüli hőmérsékleten. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése alkilcsoport, és Rí és R3 jelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben Rg jelentése alkilcsoport, egy (VIII) általános képletű aminnal, a képletben R9 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, reagáltatunk. Ezt a reakciót általában nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében inert, szerves oldószerben, mint acetonitrilben végezzük, 20 ‘C körüli hőmérsékléeten. A (VIII) általános képletű aminokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy hidrazint reagáltatunk egy (IX) általános képletű vegyülettel, a képletben R9 jelentése a (VIII) általános képletnél megadottakkal megegyezik. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, mint alkoholban (metanolban, etanolban) 20 *C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A (VII) általános képletű vegyületeket Eliel, E. L. és munkatársai által a J. Am. Chcm. Soc-ben [71, 2251 (1949)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
