202225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
7 HU 202 225 B 8 alkilezéssel olyan vegyületté alakítunk, amelyben R, és/vagy R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárások egy korábbi lépésénél szükség lehet, hogy a vegyületeket R* helyén egy védőcsoporttal védjük annak érdekében, hogy bizonyos nem kívánatos mellékreakciókat elkerülhessünk. Védőcsoportként bármely ismert nitrogén-védőcsoportot alkalmazhatunk, így például a következő helyeken leírt csoportokat; ’Protective Groups in Organic Chemistry’ Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) vagy ’Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora W Greene (John Wiley and Sons 1981). Olyan (0 általános képletű vegyületek esetében, amelyeknél R4 jelentése hidrogénatom, az -NR*- csoportot például protonálással, vagy valamely ismert amino-védőcsoporttal védhetjük. Ilyen védőcsoportok például a következők: aralkil-csoport, például benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport; acilcsoport, például N-benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. Az indol-csoport nitrogénatomját szintén védhetjük, így például aralkil-csoport, például benzil-csoport alkalmazásával. Az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő védőcsoportot eltávolítjuk. Bármely amino-védőcsoport eltávolítását ismert eljárások szerint végezzük. így például az aralkil-csoportot, például a benzil-csoportot hidrogenolízissel végezzük katalizátor, például szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében, az acilcsoport, például N-benzil-oxi-karbonil-csoport eltávolítását hidrolízissel végezzük, például hidrogén-bromiddal, ecetsavas közegben vagy redukálással, például katalitikus hidrogénezéssel. Nyilvánvaló, hogy a fentiekben ismertetett a)-c) eljásárok bármelyikénél szükséges lehet a védőcsoportok alkalmazása, és ily módon azok adott esetben való eltávolítása, és így ezen eljárási lépés bármely fentiekben leüt eljárasváltozat után elvégezhető. Amennyiben az (I) általános képletű vegyület sójára van szükség, azt úgy állítjuk elő, hogy a (I) általános képletnek megfelelő szabad bázist a megfelelő savval kezelünk, előnyösen ekvivalens mennyiségben, vagy kreatinin-szulfáttal kezeljük, alkalmas oldószerben, például vizes etanolban. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal illusztráljuk. A példákban megadott hőmérsékletértékek minden esetben “C értéket jelentenek. 1. példa N-Metil-3-(l ,2 3,6-tetrahidro-l-metil-4-piridinil)-l H-indol-5-eíánszulfonamid-oxalát előállítása 1 g N-metil-lH-indol-5-etánszulfonamidot feloldunk 50 ml 5,6 g kálium-hidroxidot tartalmazó metanolban, hozzáadunk 1 ml N-metil-4-piperidont, és 24 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük (lg), és ennek 0,2 g-ját meleg metanolos oxálsav oldatban (0,06 g) feloldjuk, a kapott oldatot lehűtjük, a sót 20 ml etil-acetát és 50 ml vízmentes-éter adagolásával kicsapjuk, szűrjük, vákuumban szántjuk, amikor is 0,12 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd anyag formájában. Op.: 87-90 *C. Elemanalízis a ChHzjNjC^S^H^.O.óHjO képletű vegyületekre: mért: C% = 52,2 H% = 5,6 N% = 9,5 számított: C% = 52,5 H% = 6,0 N% = 9,7. 2. példa 5 -Bróm-3-(N-metil-4-piperidinil)-lH-indol előállítása 39,2 g 5-bróm-indol, 25 g N-metil-4-piperidon és 12 g kálium-hidroxid valamint 250 ml metanol keverékét visszafolyatás mellett 17 órán át keverjük, majd 5 *C hőmérsékletre lehűtjük keverés közben, és a kapott keveréket szűrjük. A visszamaradó anyagot egymást követően metanollal, vízzel, majd ismét metanollal, végül dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, amikor is 43,3 g tetrahidro-piridint nyerünk, op.: 256-261 "C. Ezt a terméket külön vizsgálat nélkül alkalmazzuk a következő lépéshez. Etanolos sósav oldatot állítunk elő oly módon, hogy 20 ml acetil-kloridot adagolunk 1,3 liter jéghideg etanolhoz keverés közben, majd a kapott oldat 0,95 literében feloldunk 43,2 tetrahidro-piridin-vegyületct, amikor is ennek hidroklorid sója válik ki. Annak érdekében, hogy a kapott sót ismételten feloldjuk, a szuszpenziót gőzfürdőn melegítjük és hozzáadunk 10 ml 2 n sósavat, 15 ml vizet és 10 ml 11 n sósavat. Ezután 7 g 5% platina-oxid-tartalmú szénhordozós katalizátort elkeverünk 0,35 ml fenti etanolos sósavoldattal, előhidrogénezzük, majd hozzáadjuk a fentiek szerint kapott oldatot, és a keveréket szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogén felvétel megszűnik. Akeveréket ezután leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 600 ml ctil-acetátban szuszpendáljuk, hozzáadunk 350 ml 2 n nátrium-karbonátot keverés közben, majd a kapott keveréket szűrjük. A visszamaradó anyagot vízzel és etil-acetáttal átmossuk, vákuumban szárítjuk, amikor is 33,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk poranyag formájában. Op.: 160-165 ‘C. 3. példa 5-Bróm-3-[l ,2J ,6-tetrahidro-l -(fenil-metil)-4-piridinil]-lH-indol előállítása 11,7 g frissen desztillált 1-benzil-4-piperidont 81 ml 2 mólnyi mennyiségű kálium-hidroxidot is tartalmazó metanolban oldott 11 g 5-bróm-indolhoz adagoljuk, a keveréket visszafolyatás mellett 8 órán át keverjük, majd hagyjuk lehűlni 25 'C hőmérsékletre 8 óra alatt. A kapott szilárd anyagot szűrjük, metanol/víz 2: 1 arányú elegyével 2 x 15 ml mennyiségben mossuk, majd szárítjuk 50 ‘C hőmérsékleten vákuumban 18 órán át, amikor is 18,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk kristályos szilárd anyag formájában. Op.: 173-175 "C (bomlik). 4. példa 5 -Bróm-3-l 1 -(fenil-metil)-4 -piperidinil]-lH-indol előállítása 4,0 g 3. példa szerinti anyagot feloldunk 333 ml etanolos sósav-oldatban (1,65 g acetil-kloridból és 250 ml etanolból előállítva), a kapott oldatot 3 g, 5% platinatartalmú szénhordozós katalizátoron szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel teljes lesz. A katalizátort ezután szűréssel elválasztjuk, a visszamaradó szilárd anyagot 15 ml etanollal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, betöményítjük, amikor is olajos maradékot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
