202225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
1 HU 202 225 B 2 A találmány tárgya eljárás új indol-származékok előállítására. Az új indol-származékok különösen előnyösen alkalmazhatók migrén kezelésénél. Ismeretes, hogy a migrénszerű fejfájások a fejen lévő erek fokozott tágulásával járnak, és ezért a migrén kezelésénél érszűkítő hatású gyógyszereket alkalmaznak, így például az ergotamint. Az ergotamin azonban nem szelektív hatású érszűkítő gyógyszer, amely szűkítő hatású a test egészében lévő véredényekre, és nem kívánatos és esetenként veszélyes mellékhatásai is vannak. A migrén kezelésére alkalmaznak különböző analgetikumokat is hányásellenes szerekkel kombináltan, az ilyen kezelések azonban korlátolt értékűek. Az utóbbi időben indol-származékokat írtak le, amelyek szelektív 5HTrszerű receptor agonisták, és szelektív érszűkítő hatással rendelkeznek, amely vegyületeket migrén kezelésére alkalmaznak (A. Doenicke, J. Brand, V.L. Perrin, Lancet, 1988, 1309-1311.) Felismertük, hogy bizonyos új indol-származékoknak nem csak 5HT,-szerű receptor agonista hatásuk és szelektív érszűkítő hatásuk van, hanem meglepő módon megnövekedett bio-hozzáférhetőséggel rendelkeznek adagolás után, különösen nem-parenterális adagolás esetében. A fentiek szerint találmányunk tárgya (I) általános képletnek megfelelő vegyülctek előállítása - amely képletben jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. A fenti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sóinak és szolvátjainak - például hidrátjainak - előállítási eljárása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. A fenti (I) általános képletben az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú csoport. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a szerves vagy szerveden savakkal képzett sók, így például a hidrokloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, fumarátok vagy maleátok. Az egyéb sók előnyösen alkalmazhatók a (I) általános képletű vegyületek előállításánál. így például felhasználhatók a kreatinin-szulfát-adduktumok. Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport. Egy másik előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport. Az R[ és R2 csoportok együttesen előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaznak. Az R, szubsztituens jelentése előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például meülcsoport. Néhány előnyös, (I) általános képletnek megfelelő konkrét vegyület például a következő: N-metil-3-(l-metil4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid, N,N-dimetil-3-(l-metil-4-pipcridiniI)-lH-indol-5-ctánszulfonamid, N -etil-3-(4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszulfonamid, N-metil-3-(4-piperidinil)-lH-indol-5-etánszulfonamid, 3-(l-metil-4-piperidiniI)-lH-indol-5-etánszulfonamid valamint ezen vegyületek gyógyászaülag elfogadható sói és szolvátjai. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek szelektív 5HTj-szerű receptor agonista hatását, valamint a szelektív érszűkítő hatást in vitro kísérletekkel igazoltuk. Az (I) általános képletű vegyülctek ezeken túlmenően még szelektív módon szűkítik a nyald verőeret nem altatott kutyák esetében anélkül, hogy észrevehető hatással lennének a vérnyomásra. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek nem-parenterális adagolása után - beleértve az intra-duodenális adagolást is - a vegyületek megnövekedett bio-hozzáférhetőségi indexet mutatnak a kísérleti állatok esetében. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületek előnyösen alkalmazhatók fejfájásos tünetek kezelésére. Különösen előnyösen alkalmasak migrén, görcsös fejfájás, krónikus rohamszerű hemicrania és az érrendszeri megbetegedésekkel kapcsolatos fejfájások, valamint ezek tüneteinek kezelésére, illetve enyhítésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket általában gyógyszerkészítmények formájában adagolják, amely gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját, például hidrátját tartalmazzák adagolásra alkalmas keverék formájában. Ezek a gyógyszerkészítmények, amelyek különösen a humán gyógyászat területén alkalmazhatók, ismert módon állíthatók elő egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal elkeverve. Emlősök kezelése esetében, beleértve az embereket is, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, vagy azok sóit vagy szolvátjait a fentiekben említett betegségek kezelése esetében a hatásos mennyiségben alkalmazzuk. A kezelés magában foglalja a megelőzést, valamint a tünetek enyhítését is. A gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózisok, amelyek 0,1 mg - 100 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot és lehetnek orális, nyelv alatti, parenterális, rektális vagy intranazális készítmények, lehetnek továbbá inhalálásra vagy befújásra alkalmas készítmények (akár a szájon, akár az orron keresztül). Az orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények lehetnek például tabletták vagy kapszulák, amelyeket ismert módon állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, így például kötőanyagokkal [például előgélesített kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz], töltőanyagokkal (például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kálcium-foszfát), kenőanyagokkal (j^ldául magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid), dezintegrátorokkal (például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő-glikolát), vagy nedvcsítőszcrckkel (például nátrium-lauril-szulfát) elkeverve. A tablettákat ismert eljárások szerint bevonattal is elláthatjuk. Orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, vagy előállíthatok száraz termék formájában is, amelyet vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal elkeverve teszünk alkalmassá felhasználásra. Az ilyen folyékony készítményeket ismert eljárással ál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
