202224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

29

HU 202 224 B

30

18. példa

A következő vegyületeket állítjuk elő a 16. példában leírt módon:

1. 510 mg l-[2-{5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)--(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin-(-)-tartarátot nyerünk 0,5 g l-[2-{5- -(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino) -etil]-4-(3-indolil)-piperidinből és

158 mg (-)-borkősavból.

Op.: 144-147 "C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3450-3150,1710,1645,

1600 cm1.

NMR-spektrum (DMSO-d*, delta): 1,75-2,10 (4H, m),

2.5- 3,0 (5H, m), 3,2-3,5 (4H, m), 3,80 (6H, s), 4,14 (2H, s), 6,10 (1H, d, J = 14,8Hz), 6,8-7,26 (8H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,4Hz), 8,34 (1H, t), 10,82 (1H, br s).

2. 0,25 g l-[2-{5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pcntadicnoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidin-szukcinátot nyerünk 0,5 g l-[2-{5-84- -hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidinből és 124 mg borostyánkősavból.

Op.: 95-105 °C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3400-3100,1720,1650,

1590 cm1.

NMR-spektrum (DMSO-d*, delta): 1,61-2,12 (4H, m), 2,17-2,22 (2H, m), 2,40 (4H, s), 2,5-2,6 (2H, m), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0-3,17 (2H, m), 3,23-3,42 (2H, m), 3,80 (6H, s), 6,10 (1H, d, J = 14,8Hz), 6,78-7,25 (8H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,4Hz), 8,07 (1H, t), 10,78 (1H, br s).

19. példa

2,21 g (+)-boikősav, 200 ml etanol-víz (9 : 1 tf/tf) eleggyel készített meleg oldatához 7,0 g l-[2-{5-(4- -hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino}-etil]-4-(3-indolil)-piperidint adunk, miközben az elegyen nitrogén gázt buborékollatunk át. Ezután további 80 ml etanol-víz (9 :1 tf/tf) elegyet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 5 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, 20 ml etanol-víz (9 : 1 tf/tf) eleggyel mossuk, és szárítjuk; így 8,18 g l-[2-{5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino)-etil]-4-(3-indolil)-piperidin-(+)-tartarátol kapunk.

Op.: 142-146 °C.

IR-spektrum (nujol): 3450-3150,1710,1645,

1600 cm1.

NMR-spektrum (DMSO-d*, delta): 1,73-2,15 (4H, m),

2.5- 3,0 (5H, m), 3,17-3,5 (4H, m), 3,80 (6H, s), 4,13 (2H, s), 6,10 (1H, d, J = 14,8Hz), 6,8-7,26 (8H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,4Hz), 8,30 (1H, t), 10,82 (1H, br s).

20. példa

4,5 g l-[2-{5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil)-(2E, 4E)-2,4-pentadienoil-am ino} -etil] -4-(3-indolil)-piperidint 90 ml metanol, 18,9 ml 1 n sósav és 19,8 ml víz elegyében oldunk, majd szobahőmérsékleten 51,3 ml vizet csepegtetünk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, 9 ml etanollal mossuk, és szárítás után 4,30 g l-[2-{5-(4-hidroxi-3,5-dimctoxi-fenil)--(2E,4E)-2,4-pentadienoil-amino} -elil]-4-(3-indolil)-piperidin-hidrokloridot kapunk.

Op.: 155 *C.

IR-spektrum (nujol): 3350,2650,1640,1620 cm1. NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 2,0-2,3 (4H, m), 3,0-3,3 (5H, m), 3,5-3,75 (4H, m), 3,80 (6H, s), 6,13 (1H, d, J = 14,8Hz), 6,8-7,4 (9H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,7Hz), 8,67 (1H, m), 8,72 (1H, s), 10,60 (lH.brs), 10,93 (lH,s).

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol az (I) általános képletben R1 jelentése kétszeresen vagy háromszorosan hidroxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l^í szénatomos)-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkanoiloxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karboniloxi-csoporttal, halogénatommal, és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,

A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és B jelentése 2-7 szénatomos, egy vagy két kettőskötést tartalmazó alkeniléncsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben A jelentése az előzőekben megadott - vagy annak valamely reakcióképes amino-származékát, illetve annak sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben R1 és B jelentése az előzőekben megadott - vagy annak karboxilcsoporton helyettesített reaktív származékával, illetve annak sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben

i) olyan (Ib) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállítására, ahol

A és B a fenti, és

R£ jelentése két vagy három hidroxicsoporttal, két vagy három hidroxicsoporttal és halogénatommal, két vagy három hidroxicsoporttal és 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy két vagy három hidroxicsoporttal és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,

valamely (la) általános képletű vegyületről - ahol a képletben

Rí jelentése két vagy három 1-4 szénatomos alkoxi-1- 4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal, két vagy három 1^4 szénatomos alkoxi(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal és halogénatommal, két vagy három 1-4 szénatomos alkoxi-(1^4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal és 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy két vagy három 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos)alkoxi-csoporttal és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és A és B mindegyikének jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal -vagy annak sójáról az 1-4 szénatomos alkoxi-(1^4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoportot lehidrolizáljuk; vagy

ii) az (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - ahol a képletben

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

16