202219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2'-imino-bisz(etanol)-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 202 219 B 6 A szív-rendellenességek kezelése és/vagy megelőzése céljából gerinceseknek olyan gyógyszerkészítményt adunk, amely legalább egy (I) általános képletű hatóanyagot, vagy annak sóját vagy sztereokémiái izomerjét tartalmazza, hatásos mennyiségben, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal összekeverve. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. A. Köztitermékek előállítása 1. példa 80 tömegrész 6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav és 225 tömegrész tetrahidrofurán elegyébe keverés közben becsepegtetünk 400 tömegrész 0,2 n tetrahidrofurános borán-dimctil-szulfid-oldalot. A rcakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten további 4 órán át keverjük, majd cscppcnként hozzáadunk 80 súlyrész metanolt, és az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 30 percen át forraljuk. Az oldószer fele térfogatnyi mennyiségét ledcsztilláljuk. A maradék oldószert elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk. 63 tömegrész (86%) 6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanolt kapunk, forráspontja 150 “C, 39,9 Pa nyomáson (1. közti termék). 297 tömegrész 6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol és 108 tömegrész réz(I)-cianid 450 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyaló hűlő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 600 tömegrész vas-klorid 180 tömegrész hidrogén-kloriddal és 1000 tömegrész vízzel készült oldatába öntjük. Az elegyet 60 °C-on 20 percen át keverjük. A vizes fázist metil-bcnzollal extraháljuk. Az extraktumot Hyflo-szűrőn átszűrjük. A szűrlctct 10%-os sósavoldattal, vízzel, 10%-os nátrium-hidroxidoldattal, majd ismét vízzel mossuk, újra leszűrjük, szárítjuk és bepároljuk. 112 tömegrész (49,3%) 3,4-dihidro-2-(hidroxi-metil)-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt kapunk, olvadáspontja 85 *C (2. köztitermék). 40 tömegrész 3,4-dihidro-2-(hidroxi-metil)-2H-l-benzopirán-6-kaibonitril 200 tömegrész 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal készült elegyét keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és szűrjük. A szűrletet megsavanyítva a termék kicsapódik. 40 tömegrész (90%) 3,4-dihidro-2-(hidroxi-metil)-2H-l-benzopirán-6-karbonsavat kapunk, olvadáspontja 150 "C (3. köztitermék). 40 tömegrész 3,4-dihidro-2-(hidroxi-metil)-2H-l-benzopirán-6-karbonsav 400 tömegrész metanollal készült kevert oldatához néhány csepp kénsavat adunk. Az oldatot keverés közben egy éjszakán át visszafolyaló hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot dietil-éterbcn felvesszük, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. 24 tömegrész (53,9%) 3,4-dihidro-2-(hidroxi-metií)-2H-1 -benzopirán-6-karbonsav-metil-észtert kapunk (4. köztitermék). 2. példa 63,4 tömegrész 6-fIuor~4-oxo-4H-l-benzopirán-2- -karbonsav és 400 tömegrész ecetsav elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük 3 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot petroléterrel összekeverjük. A terméket leszűrjük és 70 °C körüli hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 49 tömegrész (83,3%) 6-fluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsavat kapunk (5. köztitermék). 50 tömegrész 6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán- 2-karbonsav és 1200 tömegrész etanol kevert elegyébe visszafolyató hűtő alatti forralás közben 2 órán át hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éter és nátrium-hidroxid-oldat elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. 58,8 tömegrész (100%) 6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-bcnzopirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (6. köztitermék) maradékként. 50 tömegrész 6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észtcr és 540 tömegrész benzol elegyébe keverés közben 1 óra alatt, nitrogénatmoszférában és visszafolyató hűtő alatti forralás közben 89 tömegrész 3,4 mól/1 koncentrációjú mcdlbcnzolos nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminát-oldatés 135 tömegrész benzol elegyét csepegtetjük. Ezután az elegyel 2,5 órán ál keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 15 'C-ra hűtjük, majd 24 tömegrész etanol és 10 tömegrész víz cseppcnkénti hozzáadásával megbontjuk. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük, tömény sósavoldatot és 350 tömegrész dietil-étert adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metánnal végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluálószert elpárologtatjuk. 34 tömegrész (85%) 6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-bcnzopirán-2-mctanolt kapunk, olajos maradék formájában (7. köztitermék). 3. példa 11,1 tömegrész 3,4-dihidro-6-nitro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav és 63 tömegrész tetrahidrofurán kevert elegyébe 30 perc alatt becsepegtetünk 23,6 tömegrész 2 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános borán-dimetil-szulfid-komplex-oldatot. (A reakció enyhén exoterm, a hőmérséklet 27 °C-ra emelkedik.) A reakcióelegyet ezután keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 8 tömegrész metanol fenti hőmérsékleten való hozzáadásával megbontjuk, további 10 percen át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot vízben felvesszük. Az oldatot tömény sósavoldattal kezeljük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot meleg diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 7,0 tömegrész (70%) 3,4-dihidro-6-nitro-2H-l-bcnzopirán-2-metanolt kapunk (8. köztitermék), olvadáspontja 96,5 °C. 38 tömegrész 3,4-dihidro-6-nitro-2H-l-benzopirán-2-metanol, 30 tömegrész 3,4-dihidro-2H-pirán és 750 tömegrész triklór-metán elegyéhez keverés közben 3 csepp hidrogén-kloriddal telített 2-propanolt adunk (a reakció enyhén exolerm). Az elegyet vízfürdő alkalma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
