202219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2'-imino-bisz(etanol)-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

21

HU 202 219 B

22

5. táblázat (folytatás)

Vegyület

száma

RIO

R11

R12

R13

R15

r,6

Izomer

forma

Op.

CQ

124.-CH =

CH-CH = CHH

H

H

H

BB

147,8

125.

H

H

ch3o

H

H

H

AA

135,5

126.

H

H

ch3o

H

H

H

AB

133,2

127.

H

H

ch3o

H

H

H

BA

128,2

128.

H

H

ch3o

H

H

H

BB

133,9

129.

H

H

H

H

H

H

B+B+

165,5

130.**

H

H

HO

H

H

H

A*A+

238,7

131*

H

H

HO

H

H

H

AB

169,0

132.***

H

H

HO

H

H

H

BA

201,8

133.

H

H

HO

H

H

HO

AA

145,6

134.

H

H

ch3so2nh

H

H

H

BA

138,6

135.

H

H

ch3so2nh

H

H

H

AA

175,7

*: eténdisavas só (1: 1)

**: hidrogén-klorid-só

***: etándisavas só (1: 1) monohidrát

(A,A)-a,a’-[imino-bisz(mctilcn)]-bisz[3,4-dihidro-2- -metil-2H-1 -benzopirán-2-mctanoll -hidrogén-klorid-monohidrát (139. vegyület), olvadáspontja 134,0 °C, és

(A,B)-a-[ {[2-(3,4-dihidro-2H-1 -bcnzopirán-2-il)-2- -hidroxi-etil]-amino)-mctil]-3,4-dihidro-2-me- Ü1-2H-1 -bcnzopirán-2-mctanol-etándisavas só (1 : 1) monohidrát (140. vegyidet), olvadáspontja 166,1 "C.

24. példa

7,9 tömegrész (A,A)-a,a’-{[(fenil-mctil)-imino]-bisz-(metilén)}-bisz[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2- -metanol], 5,8 tömegrész piridin és 157,5 tömegrész metil-bcnzol elegyéhez keverés közben 5,7 tömegrész acetil-klorid 54 tömegrész metil-benzollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet ezután keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szántjuk, szűrjük és bcpároljuk. A maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-mctán és hexán 60 : 40 térfogatarányú elegyével végezzük. Az első frakciót bepárolva 3,4 tömegrész (36,7%) (A,A)-a,a’-{[(feniI-metil)-imino]-bisz-(metilcn)}-bisz[3,4-dihid-ro-2H-l-benzopirán-2-metanof|-diacetátot (észter) kapunk (141. vegyület) maradékként.

25. példa

1 tömegrész (A*A*)-a,a’-[imino-bisz(metilén)]- - bisz[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol] 16 tömegrész 2-propanollal készült oldatához keverés közben 8 tömegrész hidrogén-bromiddal telített 2-propanolt csepegtetünk. A terméket leszűrjük és 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 0,8 tömegrész (A3A*)-a,a’-(imino-bisz(metilcn)]-bisz [3,4-dihidro-2H-1-bcnzopirán-2-mctanol]-hidrogén-bromi dot kapunk (142. vegyület), olvadáspontja 236,5 "C, [a]5W = +114,53* (c = 1%, metanol).

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet is:

(A*A*)-a,a’-[imino-bisz(metilén)]-bisz[3,4-dihidro-2H-1 -bcnzopirán-2-metanol]-hidrogén-klorid (143. vegyület), olvadáspontja 219,4 ”C, ta]589 = +125,44* (c = 1%, metanol).

26. példa

Az (I) általános képlctű vcgyülctek ß-adrenerg-reccptor-blokkoló aktivitását az alábbiakban ismertetett in vitro tcngcrimalac jobb pitvar teszt, és tengerimalac légcső-gyűrű teszt segítségével határozzuk meg.

1. Tengerimalac jobb pitvar teszt (ß,)

400 ± 50 g-os tengcrimalacokból kipreparáljuk a spontán ütő jobb pitvarokat. Az elülső véna cava-val együtt kimetsszük a pitvar egy háromszögletű csíkját, a sinoatriális csomóval. A vénát üveg izomtartóhoz rögzítjük, és a szemben lévő pitvar-izmot Grass-izometrikus transzduktorhoz kötjük. A pitvart optimális előterhelés mellett 100 ml Krebs-1 lenseleit-oldatba helyezzük, amely 2 g/1 glukózt tartalmaz, a hőmérsékletet 37,5 °C-on tartjuk és 95% oxigénnel és 5% szén-dioxiddal levegőztetjük. Grass FT03C izometrikus transzduktor segítségével feljegyezzük a szívverést és az összehúzóerőt. A kimenő jeleket - melyeket izometrikus transzduktor erősítővel (J.S.I.) erősítettünk fel - kardiotachométeren (J.S.I.) keresztül Honeywell XYY’ kiírón rögzítjük.

45 perces stabilizációs periódus után 7 percen át lineárisan növekvő dózisban izoprenalint infundálunk. Ezzel a szívverés dózis-függő fokozódását idézzük elő (a). Az izoprcnalin kimosása után 5 perces stabilizációs periódust tartunk. A fürdőhöz ezután hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd 30 percen át inkubáljuk. A fenti inkubációs periódus alatt meghatározzuk a vizsgált vegyület közvetlen kronolróp és inotróp hatását. Ezután 10 perces infúzió alatt újra felvesszük az izopronalin dózis-hatás görbéjét (b). A szívritmus-fokozódás görbéjének meredekségét mindkét izoprenalin-adagolás esetén grafikusan meghatározzuk, majd kiszámítjuk a b/a arányt. Az inhibitor-hatás kritériumának a 0,70-nél kisebb b/a arányt tekintjük, oldószerrel végzett kísérletek alapján. Az ED» értékeket grafikusan számítjuk ki.

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12