202219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2'-imino-bisz(etanol)-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202 219 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlctű 2,2’-imino-bisz(etanol)-származékok előállítására, továbbá eljárás hatóanyagként egy fenti vegyületet tartalmazó, ß-adrenerg-blokkolo hatású gyógyszerkészítmény előállítására. A ß-adrenerg-blokkolo hatású l,5-bisz(l,4-bcnzodioxin-2-il)-3-azapcnlán-l,5-diolok a [J. Mcd. Chcm. 73(2), 169-176 (1970)] irodalmi helyről ismertek, a fenti diolok szlcreospecifikus izomcrjeil a 4 380 653 cs a 4 313 955 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fenti ismert vegyülclektől eltérően a benzodioxán-gyűrű oxigénatomja helyett közvetlen kötést, vagy adott esetben helyettesített mctiléncsoportot tartalmaznak, és a fenti változtatás következtében ß-adrenergblokkoló hatásuk meghaladja az ismert vegyülctckét. A találmány szerinű eljárás tehát az (I) általános kcplctű 2,2’-imino-bisz(clanol)-származékok, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, és sztereokémiái izomerjeik előállítására vonatkozik. Az (1) általános képletben R1 jelentése hidrogénalom vagy fcnil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, R4, R5, R6 cs R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 s/.énatomos alkilcsoport, A' és A' jelentése egymástól függetlenül közvetlen kötés vagy mctiléncsoport, R‘°, Ru, R’2, R13, R14, R1S, R16 cs R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 s/.énatomos alkilcsoport, I -4 szénatomos alkoxiesoport, (2-4 szénatomosfalkcnil-mctoxi-csoport, trilluor-mctil-csoporL, hidroxilcsoporl, (1-4 szcnatomosjalkoxi-karbonii-csoport vagy 1—4 szénaiomos)alkil-szulfonil-amino-csoport, vagy az R10, R11, R!2 es R'\ illetve az R14, R15, R16 és R17 közül kél vicinális helyzetű csoport 6 szenatomos aromás vagy 6 szénalomos aliciklusos gyűrűt alkothat. A leírásban halogénatom alatt fluor-, klór-, brómvagy jódalomot értünk. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportot, például mctil-,ctil-, 1-melil-ctil-, 1,1-dimetil-ctil-, propil-, 2-metil-propil-, butil-csoportol vagy egyéb hasonló csoportot jelent. A (2-4 szcnatomosjalkcnil-metoxi-csoportok alatt például 2-propenil-metoxi-, 2-butenil-mcloxi-, 3-butcnil-metoxi-csoportot vagy egyéb hasonló csoportot értünk. Előnyösek azok az (I) általános képlctű vegyületek, amelyek képletében A* és A2 egymástól függetlenül közvetlen kötést vagy mctiléncsoportot jelent. Legelőnyösebb vegyüld az a,a’-[imino-bisz(mctilén)]-bisz(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol), annak gyógyászatiig elfogadható sói és sztereokémiái izomer formái. Az (I) általános képlctű vegyületek, valamint a kiindulási anyagok és köztitermékek szerkezet-jelölésének egyszerűsítése céljából a (b) általános képlctű molckularészt a továbbiakban D1 szimbólummal, míg a (c) általános képletű molekularészt D2 szimbólummal jelöljük. Azokat az (1) általános képlctű vcgyülctcket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (11-a) általános képlctű amint egy (lll-a-l) általános képlctű oxiránnal N-alkilczünk, a szokásos módon. Azokat az (I) általános képlctű vcgyülctcket, amelyek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom, D' és D2 jelentése azonos, és R4 és R5 jelentése azonos, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képlctű amint egy fenti (III-a-1) általános képlctű oxiránnal N-alkilczünk, inert oldószerben. Az alkilczési reakciót célszerűen inert szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben - így benzolban, toluolban, xilolban vagy egyéb hasonló oldószerben -, rövidszénláncú alkanolban - így metanolban, etanolban, 1-butanolban vagy egyéb hasonló oldószerben -, ketonban - így 2-propanonban, 4-metil-2-pcntanonban vagy hasonló oldószerben -, éterben - így 1,4 dioxánban, dictii-étcrbcn, tclrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben -, N,N-dimclil-formamidban, N,N-dimetil-acctamidban, nitrobcnzolban, l-mctil-pirrolidonban, vagy egyéb hasonló oldószerben játszatjuk le. A reakció során felszabaduló sav megkötésére megfelelő bázist - például egy alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, nálrium-hidridet vagy egy szerves bázist, például N,N-dictil-clánamint vagy N-(l -mctil-ctil)-2-propánamint adhatunk a rcakcióclcgyhez. Néhány esetben egy jodid-só, előnyösen egy alkálifém-jodid hozzáadása is célszerű. A reakció sebessége a hőmérséklet növelésével fokozható. Az (I) általános képlctű vcgyülctcket a szokásos funkciós csoport átalakításokkal egymásba is átalakíthatjuk a következők szerint. Azokat az (I) általános képlctű vcgyülctcket, amelyek képletében Rl jelentése bcnzilcsoport, ismert módon végrehajtott hidrogcnolízisscl R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képlctű vcgyülctckké alakíthatjuk. Az R2 és/vagy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képlctű vcgyülctcket megfelelő karbonsavval vagy annak valamely funkcionális származékával rcagáltatva olyan (I) általános képlctű vcgyülctckké alakíthatjuk, amelyek képletében R2 és/vagy R3 jelentése (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport. Az összes fenti eljárás reakciótermékét a rcakcióelcgyből izolálhatjuk, és szükség esetén ismert módon tisztíthatjuk. Az (I) általános képlctű vegyületek bázikus tulajdonságúak, ennek következtében megfelelő savakkal kezelve gyógyászalilag elfogadható nem-toxikus savaddíciós sókká alakíthatók. A fenti célra megfelelnek például a szervetlen savak közül a hidrogén-halogenidck - így sósav, hidrogén-bromid, stb. -, a kénsav, salétromsav, foszforsav, vagy egyéb hasonló savak, a szerves savak közül például az eccLsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propánsav, 2-oxo-propánsav, etándisav, propándisav, butándisav, (Z)-2-butén-disav, (E)-2-buténdisav, 2-hidroxi-bulándisav, 2,3-dihidroxi-bulándisav, 2- -hidroxi-1,2,3-propántrikarbonsav, metánszulfonsav, ctánszulfonsav, bcnzolszulfonsav, 4-mctil-bcnzolszulfonsav, ciklohcxánszulfaminsav, 2-hidroxi-bcnzocsav, 4-amino-2-hidroxi-bcnzocsav és egyéb hasonló savak. A só formában lévő (I) általános képlctű vegyületek viszont lúgos kezeléssel szabad bázissá alakíthatók. Az (I) általános képlctű vegyületek több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A fenti királis centrumok mindegyike R- és S-konfigurációban is jelen lehet, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
