202218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-laktonok előállítására halolaktonizálásal
1 HU 202 218 B 2 A találmány tárgya új eljárás gamma-laktonok előállítására, amelyek kiindulási anyagokként alkalmazhatók anti-hipertenzív hatású reningátlók és egyéb gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható gammalaktonok az 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékok szintézisének közbenső termékei. Az említett származékok dipeptid-egység mimetikumok, amelyek a centrális amidcsoport helyén hidroxi-etilén-csoportot tartalmaznak. Ezek a mimetikumok beépíthetők polipeptidekbe vagy polipeptidekhez hasonló vegyületekbe. Az ily módon átalakított polipeptidek vagy polipeptidekhez hasonló vegyületek többnyire olyan fiziológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek hasonlítanak a megfelelő, nem átalakított polipeptidckéhez. Mivel azonban a centrális amidkötést hidroxi-etilén-csoport helyettesíti, ezek a vegyületek ezen a centrális kötésen hidrolitikus hasítással szemben stabilak és ezért járulékos, adott esetben előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek, így hosszabb hatékonysággal természetes fiziológiai környezetben, proteázokkal szembeni stabilitásuknak köszönhetően és/vagy irreverzibilisen kötődnek olyan enzimeken, amelyek a centrális amidkötést hasítanák. Gamma-laktonok halolaktonizálás útján való előállítása ismert Például a 4 031 115 sz. amerikai szabadalmi leírás ismerteti a y-klór-mctil-Y-butirolakton előállítását 4-penténsavból HCl/02-vel, nehézfém-klorid katalizátorok jelenlétében. Az ismert eljárásokkal szemben a találmány szerinti új eljárás előnyösebb, mivel alkalmazásával a gamma-laktonok nagyobb összkitermelésscl, nagyobb sztereoszelektivitással és kisebb ráfordítást igénylő tisztítási módszerekkel állíthatók elő. A találmány tárgya, közelebbről meghatározva, eljárás a (VI) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport vagy 3-9 szénatomos cikloalkil-(1^4 szénatomos alkil)-csoport, R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, \-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy azidocsoport -és a sóképző csoportot tartalmazó ilyen vegyületek sói előállítására; a találmány szerinti eljárási az jellemzi, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - a karboxilcsoportnak karboxamidcsoporttá vagy hidroxámsav-észtcrcsoporttá való átalakítása után, egy halogénezőszcrrel halolaktonizálunk és kívánt esetben az X szubszlitucns jelentésében a halogénatomot azidocsoportra cseréljük ki és/vagy kívánt esetben valamely kapott, sóképző csoporttal rendelkező vegyületet sójává vagy valamely kapott sót a szabad vegyülctté alakítjuk át. A négy különböző csoporttal szubsztituált szénatomok, például az (V) általános képletű vegyületek R2 szubsztituensét hordozó szénatom, valamint a (VI) általános képletű vegyületek R1, -OCO és R2 csoportját hordozó szénatomok R-, S- vagy RS-konfigurációjúak lehetnek. A szubsztituensek definícióinál alkalmazott kifejezések és jelölések előnyösen a következőket jelentik: Az R1 vagy R2 szubsztituens jelentésében az alkilcsoport előnyösen 1-7 vagy 2-7 szénatomos, és pl. etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil-,n-pentil-, izopentil- vagy n-hexil-csoport. Az R1 helyettesítő jelentésében a cikloalkilcsoport pl. 3-9, különösen 5-7 szénatomos és például ciklopropil-, ciklopendl-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. Az R1 jelentésében a 3-9 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomosos alkil)-csoport pl. ciklopentil-metil-, ciklohexil-mctil-, 2-ciklohexil-etil- vagy ciklooheptil-metil-csoportot. Az 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport például metil-amino-, ctil-amino vagy n-butil-amino-csoport. R2, mint di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport például dimetil-amino-csoportot képvisel. Az 1—4 szénatomos alkoxiesoport pl. metoxi-, etoxivagy terc-butoxi-csoport. A (VI) általános képletű vegyületek sói például az aminocsoport savaddíciós sói, pl. szervetlen savakkal pl. sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy szerves karbon-, vagy szulfonsavakkal, így pl. ecetsavval, klór-ecetsavval, triklór-ecetsavval, trifluor-ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, borostyánkősavval, malcinsavval, hidroxi-malcinsavval, metil-malcinsavval, furársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, bcnzocsawal, fahéjsavval, mandulasavval, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsawal, 2-fcnoxi-benzoesavval, 2-acetoxi-benzocsawal, embonsawal, nikotinsavval, vagy izo-nikotinsavval, továbbá mclán-szulfonsavval, trifluor-metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval, 2-hidroxi-etán-szulfonsavval, etán-l,2-diszulfonsavval, benzol-szulfonsavval, vagy más savas szerves vcgyületekkel, így az aszkorbinsavval képzett sók. A találmány szerinti vegyületek 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav-származékokká alakíthatók át és ezután ismert módon hasznos fiziológiás tulajdonságú, polipeptidhez hasonló vegyületekké alakíthatók át. Például a nyilvánosságra hozott 143 746 és a 184 550 sz. európai szabadalmi bejelentésekben leírt módon karbonsavakkal vagy karbonsav-származékokkal kondenzálhatok és ennek következtében vérnyomáscsökkentő reningátló vegyületeket eredményeznek. A renin a vesékből kerül a vérbe és ott az angiotenzinogén hasadást idézi elő az angiotenzin (I) dekapeptid képződése közben, amely azután a tüdőben, a vesékben és más szervekben az angiotenzin II oktapeptiddé hasad. Ez utóbbi megnöveli a vérnyomást mind közvetlenül, artériás szűkítés következtében, mind indirekte, azáltal, hogy szabaddá teszi a nátrium-ionokat visszatartó aldoszteron hormont a mellékvesékből, amivel az extracelluláris folyadéktérfogat növekedése jár. Ez az emelkedés magára az angiotenzin II hatására vagy az abból hasadási termékként képződött angitoenzin III heptapeptid hatására vezethető vissza. A renin enzimes aktivitásának gátíói az angiotenzin I képződésének csökkenését idézik elő. Ennek következményeként csekélyebb mennyiségű angiotenzin II keletkezik. Ezen aktív pepüdhormon csökkentett koncentrációja a közvetlen okozója a reningátlók vérnyomáscsökkentő hatásának. A reningátlók hatását kísérletileg többek között in vitro teszttel mutatjuk ki, mimellett az angiotenzin I képződésének csökkenését különböző rendszerekben (humánplazma, tisztított humán renin szintetikus vagy természetes renin szubszlrálumokkal együtt) mérjük. A találmány szerinti vegyietekből előállítható renin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
