202216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként oxo-oxazolidinil-ciklopentáno benzolszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
9 HU 202 216 B 10 1. táblázat Példa száma X n B Isomer Op.CC) [a]D 1D ch2 1 n3 1 -122 *(c=l, CH3CN) 1E CH2 1 nh2 1 >219 (bomlik) HClsó 1F ch2 1 NHCOCH3 1 131-133-31* (c=l,CH3CN) 2 ch2 1 NHCOCH3 dl 3 ch2 1 NHCOCzHs 1 (35,8 mmól) króm(VI)-oxidot. Az oldathoz hozzáadunk 35 ml ecetsavban és 10,6 ml ecetsavanhidridben oldott (XII) általános képletű vegyületet (7 g, 25,5 mmól). Az általános képletben X = CH2, n = 1, B = NHCOCH3. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, utána vizet adunk hozzá. Az összeöntött szerves fázist telített nátrium-bikarbonátoldattal, sós vízzel mossuk, és magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószert eltávolítjuk, az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 2,55 g (35%). Az előállított termék fehér szilárd anyag, amely (l)-N-[3-(2,3-dihidro-1 -oxo-1 H-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid. Op.: 163-165 ’C. IR (CHC13): 1759,1699,1608 cm1. NMR (CDClj) 8: 7,73 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,43 (bs, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,03 (s, 3H). MS: m/z 288,1116 (M+) C13H16N204-ra számított: 288,1110. [a]D = -44° (C = 1, CH3CN). 5. példa (l)-N-[3-(2,3-Dihidro-l-hidroxi-lH-inden-5-il)-2-oxo -oxazolidin-5-il-metil]-acetamid előállítása [(I), Rlt R2 = H és -OH, X = CH2, n = 1, B = NHCOCH3], 10 ml etanolban és 2 ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,5 g (1,73 mmól) (l)-N-[4-(2,3-dihidno-l-oxo-lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamidot, és hozzáadunk 265 mg (6,94 mmól) nátrium-bórhidiidet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd 10% sósavoldatot adunk hozzá. Az etanolt lehajtjuk, a maradékot 10% sósavoldattal hígítjuk és forró kloroformmal háromszor extraháljuk. Az öszszeöntött kloroformos fázist sós vízzel mossuk, és nátrium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 385 mg (77%). Az előállított termék fehér szilárd anyag, (l)-N-[3- -(2,3-dihidro-l-hidroxi-lH-indén-5-il)-2-oxo-oxazoli-din-5-il-metil] -acetamid. Op.: 158-158 "C. 5 ER (nujol): 3286,1737,1653 cnr1; NMR (d<s-DMSO) 8: 8,27 (bs, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 5,22 (bs, 1H), 5,02 (bs, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,10 (t, 1H), 3,73 (t, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,83 (s, 10 3H), 1,77 (m, 1H), MS m/z 290,1270 (M+) Ci5HlgN204-ra számított: 290,1267 [a]D = -19* (c = 1, CH3OH). 15 6. példa (1)-N- {3-[ 1,2-Dihidro- l-(4-metil- 1-piperazinil-imino)-lH-inden-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-acetamid előállítása 20 [(I), Rj,R2 = N-N N-CH3, X = CH2, n = 1, II B = NHCOCHj] 0,2 g (0,69 mmól) (l)-N-[3-(2,3-dihidro-l-oxo-lH-inden-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamidotés 25 120mg(l,04 mmól) l-amino-4-metil-piperazint elegyítünk 5 ml dioxánban, amely 0,05 ml bór-trifluorid-éterátot tartalmaz és 4A molekulaszitával egy éjszakán keresztül refluxáltatjuk. Az oldószert lehajtjuk, majd a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. így 127 mg 30 (48% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: >200 ”C (bomlik), NMR (ds-DMSO) 8:8,27 (bs, 1H), 7,67-7,50 (m, 3H), 4,73 (bs, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,77 (t, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,80 (m, 6H), 2,46 (bs, 4H), 35 2,18 (s,3H), 1,83 (s,3H), MS: m/z 385,2107 (M+) C20H27N5O3-ra számított: 385,2114. A következő, 2. táblázatban felsoroljuk a 4-6. példában megadott eljárás szerint készült vegyületek jellem- 40 zőit 2.táblázat Példa száma X n Ri,R2 B 4. ch2 1 =0 NHCOCH3 5. ch2 1 H,OH NHCOCH3 6. ch2 1 (2) NHCOCH3 Adagolásiformák A találmány szerinti eljárással előállított antibakteriális hatású vegyületeket bármilyen úton adagolhatjuk, amellyel a hatóanyagot a hatáshellyel érintkezésbe hoz-Isomer Op.(’C) [<x]d 1 163-165 -44 * (C=l, CHaCN) 1 158-159 -19 *(G=1, CH3OH) 1 >200* (bomlik) hatjuk. Ezeket alkalmazhatjuk hagyományos módon egyéb gyógyszerekkel együtt, alkalmazhatjuk önmagában gyógyászati készítményként, vagy egyéb gyógyászati készítményekkel kombinálva. Adagolhatjuk ön6
