202214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített-imidazol-származékok előállítására
1 HU 202 214 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 5-helyettesített-imidazol-származékok előállítására - ahol az (I) általános képletben X1 jelentése -COOR1 vagy -CONR3R4 általános képletű csoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, adott esetben részlegesen telített naftil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány célja olyan új eljárás kidolgozása volt, amely lehetővé teszi az (I) általános képletű vegyületek előállítását egyszerű reakciók útján, magas hozammal. Az (I) általános képletű vegyületek hasznos szintetikus közbenső termékek, főként imidazol-alkaloidok - például az izomakrorin és pilokarpin - szintézise során alkalmazhatók. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X1 jelentése -C02R2 általános képletű csoport, a 0 207 563 számú európai szabadalmi bejelentés szerint N-alkil-glicin-észter-hidrokloridokból kiindulva négy lépésben állíthatók elő. H. Rapoport és munkatársai a J. Org. Chem. 33,3758 (1968) irodalmi helyen N-metil-acetamido-malonsav-dietil-észterből kiinduló ötlépéses szintézist ismertetnek R1 helyén metilcsoportot és X1 helyén -C02R2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására. A 2 534 331 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint K. Takahashi és munkatársai a Bull. Chem. Soc. Japan, 53, 557 (1980) irodalmi helyen szintén öt lépésből álló eljárást ismertetnek, melynek során diamino-maleinsavnitrilt reagáltatnak ortohangyasav-trietil-észterrel, majd az így kapott imidazol-4,5-dinitrilt dimetil-szulfáttal alkilezik, hidrolizálják, és végül ecetsavanhidridben melegítve részlegesen dekarboxilezik. így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutnak, ahol R1 metilcsoportot és X1 karboxilcsoportot jelent. Valamennyi fentebb említett eljárás jellemzője, hogy számos szintetikus lépést tartalmaz, és ennek megfelelően összhozama csekély. Jóllehet ismert, hogy 1,3,4-triazolok 3-(dimctil-amino)-2-aza-prop-2-én-l-ilidén-dimetil-ammónium-klorid (Gold-féle reagens) és hidrazinok reagál tatásával előállíthatók, nem említik, hogy e reagens más öttagú heterociklusok előállítására is alkalmazható. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy (II) általános képletű metilénvcgyületet vagy annak valamilyen savaddíciós sóját egy (III) általános képletű (amino-metilén)-formamidinium-sóval reagáltatva egyetlen szintetikus lépésben, egy reakcióedényben, magas hozammal állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű - amelyben X1 és R1 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben - vagy annak valamilyen savaddíciós sóját egy (III) általános képletű sóval - ahol a (III) általános képletben R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, és Y jelentése Cl", Br, I", I3", C104" vagy BF4" - és valamilyen bázissal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók gyógyászatiig hatásos anyagok, különösen pilokarpin előállítására. A találmány szerinti eljárással - az X1, R1, R2, R3, R4 és Y" csoportok jelentésére való tekintet nélkül - a megfelelő (I) általános képletű vegyületek kivétel nélkül magas hozammal állíthatók elő. R1 és/vagy R2 jelentésében az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet; ilyen csoport például a metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, izopropil-, l-(vagy 2-)-metil-propil-, terc-butil-. R1 jelentésében megemlítjük még az n-pentil-, l-(2- vagy 3-)-metil-butil- és neopentilcsoportot. R1 és/vagy R2 előnyösen metil-, etil- vagy izopropilcsoportot, különösen metilcsoportot jelent R1 jelentése lehet még például fenil-, benzil-, ciklohexil-, tetrahidronaftil- (például az 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-) és dihidronaftil-csoport (például az 1/2-dihidro-1 -naftil-csoport). Az R3R4N-csoport előnyös jelentése N,N-dimetil-, N,N-dietil-, NJ'J-diporpil-, N,N-diizopropil-, N-N-dibutil-, NJsJ-diizobutil- vagy N,N-di-(szek-butil)-csoport. Az Y“ anion egyetlen jelentése sem kritikus a reakció lejátszódása szempontjából; Y" előnyös jelentése Cl" vagy Br. A (II) általános képletű kiinduló anyagok ismertek: a glicin vagy az amino-acetonitril származékai; vagy az irodalomban leírt, ismert módszerekkel állíthatók elő (lásd például Houben-Weyl: Methods of Organic Chemistry, E5 kötet, 504. oldaltól). így például azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben X1 jelentése -COOR2 általános képletű csoport, az úgynevezett Strecker-szintézissel állíthatók elő, a következő reakcióvázlat szerint: CH20 + HCN + H2NR‘ ->NC- CH2 - NHR1 + H20 -> HOOC - CH2 - NHR1 —2QH> R^OQC-CH^NHR1 A (III) általános képletű vegyületek szintén ismertek: cianursavklorid és N,N-dialkil-formamidok reagáltatásával állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel előnyösen közömbös oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatjuk. Bázisként erre a célra - az alkalmazott metilénvegyület aciditásától függően - alkalmazhatók például: alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így a lítium-, kalcium-, bárium-, nátriumvagy kálium-hidroxid; alkálifém-karbonátok, így a nátrium- vagy kálium-karbonát; alkanolátok, így a nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, lítium-ctanolát vagy kálium-terc-butanolát; alkálifém-amidok, például a kálium- vagy nátrium-amid; valamint szerves bázisok, így a trietil-amin, piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin, lutidin, piperidin, morfolin, piperazin, kollidin és kinolin; továbbá a lítium-diizopropil-amid és a lítium-tetrametil-piperidinid. E reakciót előnyösen közömbös oldószerben játszatjuk le. Közömbös oldószerként előnyösen alkalmazhatók: éterek, például a dietil-éter, etilénglikol, dimetiléter, tetrahidrofurán, terc-butil-metil-éter és a dioxán; amidok, így a dimetil-formamid, az N,N-dimetil-propil-karbamid, dimetil-acetamid vagy N-metil-pirrolidon; valamint szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid; szulfonok, például a szulfolán; és szénhidrogének, például a pentán, hexán, ciklohexán, benzol és toluol. A reakciót előnyösen - a metilénvegyület reakcióképességétől függően----78 °C és 150 'C, előnyösen 20 'C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 1-48 órás reakcióidővel hajijuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
