202212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminósav-származékok előállítására
13 HU 202 212 B 14 (19) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)(2-morfolino-karbonil/-etil)-N-(metilamino-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidioxi-6- -metil-heptán (20) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-N’-(Izobutoxi-karbonil)-N,N’-dimetil-hidrazino-karboniloxi-3-fenil-propionil (-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (21) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-N’-(Izopropil-karbamoil)-N,N’-dimetil-hidraz.ino-karboniIoxi-3-fenil-propionil (-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3-(S)-hidroxi-6-metil-heptán (22) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-/2-(Izopropil-karbamoil/-pirazolidin-l-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6- -metil-heptán (23) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-metil-N-)-2-(N-)morfolino-karbonil(-N-metil-amino/-etiV-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (24) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-metil-N-/2-(N-izobutiril-N-metil-amino)-etil/-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (25) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-metil)(N)2-(N-izovaleril-N-melil-amino)-etií(-amino/-karboniloxi)-3-fenilpiopionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (26) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(N-metil-N-)fenil-karbamoil(-etil-N-)metil-amino(-karboniloxi)-S-fenil-propionil(-N-alfa-metü-L-hisztidil)-aminoJ-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (27) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(N-metil-N-)izobutil-karbamoil-etil(-N-)metil-amino(-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (28) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(3-oxo-piperidino-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (29) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)4-(N-metil-N-)izopropil-karbamoil(-butil)-N-(metíl-amino-karbaniloxi)-3- -fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (30) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)4-(Izopropil-karbamoil/-butil)-N-(metil-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (31) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-Metil-N-)3-/N-(morfolino-karboml)-N-(metil-amino/-propil/-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3-(S)-hidroxi-6-melil-heptán (32) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-Metil-N-)3-morfolino-karbonil-propil(-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil (-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (33) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-Metil-N-)3-(N-izopro-pil)-N-(metil-karbamoil/-propil/-amino/-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-mctil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (34) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-Metil-N-(4-/N-)morfolino-karbonil(-N-metil-amino/-bulil/-amino/-karboniloxi(-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-mctil-heptán (35) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)4-niorfolino-karbonil-butil(-N-)metil-amino(-karboniloxi-)3-fenil-propionil (-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heplán (36) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N’-(Morfolino-karbonil)-Njsí’-dimeül-hidrazino-karboniloxi)-3-fenil-propionil (-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (37) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(N-)2-(2-piridil)-etil)-N-(metil-amino-karbonil)-etil)-N-(metil-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-meül-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-inetil-heptán (38) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(l ,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -karlx)nil)-etil)-N-(meiil-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-mctil-L-hiszüdil)-amino]-l-ciklohexil-2(S)-hidroxi-6-metil-heptán (39) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(Izopropil-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil(-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino] -1 -ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán (40) 2(S)-[(N-alfa-)2(S)-(N-)2-(Izopropil-szulfoníl-etil)-N-(metü-amino-karboniloxi)-3-fenil-propionil (-N-alfa-metil-L-hisztidil)-amino]-l-ciklohexil-3(S)-hidroxi-6-metil-heptán 1. tesztvizsgálat Tesztvizsgálati módszer Férfi önkéntesektől humán vérplazmát gyűjtünk és ezt használjuk fonásként előzetes kezelés nélkül. Antikoaguláns anyagként etiléndiamin-tetraacetát dinátrium sót (EDTA) alkalmazunk. A plazma renin aktivitást az endogén renin és plazmábani angiotensinogén 37 'C-on pH 6 értéken történő inkubálása során az angiotensin I (Ang I) keletkezésének sebességével mérjük. Az inkubált elegy 250 mikroliter plazmát, 5 mikorliter (fenilmetil)-szulfonil-fluoridot, 30 mikroliter puffért (nátrium-kálium-foszfát, pH 6,0), és 15 mikroliter megifelelő koncentrációjú vizsgált anyag 50%-os etanol-víz elegyben készült oldatot tartalmazott A 900 perc inkubálás alatt képződött Ang I mennyiségétradioimmun méréssel (RIA) kereskedelemben kapható RENCTK 100 (Commissariat L’energic Atomique) készlettel határozzuk meg. Minden esetben két párhuzamos mintát inkubálunk és minden csövet kétszer mérünk radioimmun méréssel. A plazma renin aktivitásának százalékos inhibiálását számoljuk a vizsgált vegyület jelenlétében és anélkül képződött Ang I mennyiségének összehasonlításával. A vizsgált vegyület azon mennyiségét/koncentrációját, amely 50%-kal inhibiálja a plazma renin aktivitását (IC») Probit módszerrel határozzuk meg. Tesztvizsgálati eredmények Vizsgált vegyület IC» (mól) (1) 1,9 x lO-8 (2) 8,0 x 10-* (3) 3,3 x IO'8 (4) 1,3x10-* (5) 2,5 x 10-* (6) 4,1 x 10-* (7) 4,0 x 10-* (8) 4,6x10-* (9) 3,0x10-* (10) 2,1 x 10-* (11) 1,9 x 10"* (12) 2,9 x 10-* (13) 3,4x10-* 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
