202206. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 5-klór-2-metoxi-nikotinsav előállítására
3 HU 202 206 B 4 neses rezonancia spektruma alapján is azonosítjuk: 'H-NMR(DMSO-4), delta: 8,33 (1H, dd, J=5,0 2,OHz), 8,09 (1H, dd, J=7,4,2,OHz), 7,07 (1H, dd, J=7,4,5,OHz) és 3,90 (3H, s). 1. példa 306 mg (0,002 mól) 2-metoxi-nikotinsavat (az A. előállítás terméke) egy részletben hozzáadunk 20 ml mól kevert 5,25 t%-os vizes nátrium-hipoklorit oldathoz (Clorox). A kapott oldatot körülbelül 18 óráig (éjjelen át) szobahőmérsékleten (körülbelül 20 *C) keverjük, majd 10 ml 1 n sósav segítségével megsavanyítjuk. A kapott csapadékot ezt követően kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 195 mg (52%) tiszta 5-klór-2-metoxi-nikotinsavat kapunk. Op.: 139-141 *C (irodalmi op.: 149-150 ‘C,D.E. Kuhla és munkatársai, 3 879 403 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A tiszta termék szerkezetét mágneses spektroszkópia adatai és lömegspektroszkópia adatai alapján is igazoltuk: m/z 187 (NT, 80%), 170 (M*-OH, 20%), és 141 (Q^CINO, 100%); ‘HNMRÍDMSO-d«), delta: 8,39 (1H, d, J=2,6Hz), 8,11 (1H, d, J=2,6Hz) és 3,90 (3H, s). 2. példa 217 g (1,42 mól) 2-metoxi-nikotinsavat (az A. előállítás terméke) adagolunk részletekben 2,5 1 jól kevert 5,25 t%-os vizes nátrium-hipoklorit oldatba (Clorox) 10 ‘C-on. Az adagolás közben megfelelő hűtést alkalmazunk, hogy a rcakcióclegy hőmérsékletét 28 ‘C alatti értéken tartsuk. A beadagolás után a reakcióelegyet körülbelül 16 óráig (egy éjjelen át) szobahőmérsékleten (körülbelül 20 ’C) keverjük, majd pH-értékét tömény sósav segítségével 2,0 értékre állítjuk be. A kivált szilárd terméket vákuumszűréssel leszűrjük, majd a csapadékot 2 x 50 ml hexánnal eldolgozzuk. Ezután a szilárd anyagot nagyvákuumban szárítjuk. 201 g (75%) tiszta 5-klór-2-metoxi-nikotinsavat kapunk. A termék minden szempontból azonos az 1. példa termékével, vizsgálatát elsősorban magmágneses rezonancia spektroszkópia segítségével végezzük. 3. példa 22 1-es három nyakú hőmérővel, mechanikus keverővei és gázbcvezetővel felszerelt gömblombikba bemérünk 1215,25 t%-os vizes nátrium-hipoklorit oldatot (Clorox) és 10 ‘C-ra hűtjük. Keverés közben részletekben mintegy 75 perc alatt 868 g (5,66 mól) 2-metoxi-nikotinsavat adagolunk az oldathoz miközben megfelelő hűtést alkalmazunk ahhoz, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 30 ’C fölé. A beadagolás befejeződése után 21 ‘C-on, fehér szuszpenziót kapunk, amelyhez további 215,25 t%-os vizes nátrium-hipoklorit oldatot (Clorox) adunk és így a reakcióelegy pH-érlékét körülbelül 7,0 értékre állítjuk be. A kapott reakcióelegyet körülbelül 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott barna szuszpenziót 4 liter kloroformmal elegyítjük, majd pH-értékét tömény sósavval körülbelül 1,5 értékre állítjuk be. Ezt követően a keverékhez további 6 liter kloroformot adunk. A kloroformos réteget elválasztjuk, majd leszűrjük és megőrizzük. A vizes fázist 4 liter friss kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat egyszer 4 1 10 t%-os vizes sósavval mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, a szárítószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott fehéres-sárga csapadékot 3 1 hexánnal eldolgozzuk, majd leszűrjük. A kapott megtört fehér csapadékot 1 liter friss hexánnal mossuk a szűrőn, majd körülbelül 16 óráig levegőn szárítjuk, amikor állandó súlyúvá válik. 782,4 g (73%) tiszta 5-klór-2-mctoxi-nikotinsavat kapunk. Op.: 137-138 ‘C. A termék azonos az 1. példában kapott anyaggal. Azonosítását elsősorban magmágneses rezonancia spektroszkópia segítségével végezzük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 5-klór-2-metoxi-nikotinsav előállítására 2- -metoxi-nikotinsav 5-helyzctben történő klórozására, azzal jellemezve, hogy 2-metoxi-nikotinsavat 1-1,6 mól egyenértéknyi alkálifém-hipoklorit klórozószerrcl homogén vizes közegben 10-30 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a kapott terméket a reakcióelegy megsavanyításával kinyerjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-hipokloritként nátrium-hipokloritot alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-hipokloritot 1 mól 2-metoxi-nikotinsavra számítva 1,2-1,6 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót legalább 16 óra időtartamig szobahőmérsékleten végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3
