202200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indolinonszármazékok előállítására
5 HU 202 200 B 6 és 10% Pd/C katalizátort (60%, tömeg/nedves tömeg, 2,6 g) ipari denaturált szesz/víz elegyben (250 ml: 30 ml) 80 'C-on keverünk. HPLC elemzés szerint a reakció 2 óra alatt végbemegy. A szervetlen komponenseket szűréssel eltávolítjuk és a szerves oldószert vákuumban lepároljuk. A szilárd maradékot vízben (100 ml) szuszpendálva és éjszakán át szárítva 17,0 g (82%) 4-(2’-bróm-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2- ont kapunk. 4C. példa 4-(2‘Bróm-etil)-l J-dihidro-2H-indol-2-on preparálása 10% Pd/C (0,2 g, 0,2 mmól), 4-(2’-bróm-etil)-3-klór-l,3-dihidro-2H-indol-2-on (5 g, 19,2 mmól) ésetil-acetát (100 ml) szuszpenzióját keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és 15 perc alatt vízben oldott vizes nátrium-hipofoszfitot (5 g 30 ml-ben, 47,2 mmól) adunk hozzá. A hozzáadás után közvetlenül elvégzett fékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid, 1:30) a reakció lezajlását igazolja. A reakciókeveréket „Hi- Flow” ágyon forrón átszűrjük, a vizes réteget eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot vízben (120 ml) szuszpendálva keverjük és a szuszpenziót leszivatjuk. 4,16 g (95%) 4-(2’-bróm-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ont kapunk fehér szilárd anyag formájában. A4-(2’-bróm-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on HPLC elemzéssel megállapított tisztasága 99,11%. 5A. példa 4-[2-(Dipropil-amino)-etilJ-l,3-dihidro-2H-indol-2-on preparálása Nitrogénatmoszféra alatt 4-(2’-bróm-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ont (245 mg, 102 mmól) nitrogéngázzal előzetesen gáztalanított di(/i-propil)-aminban (1,00 g, lOmmól, 1,35 ml) szuszpendálunk. 30perc keverés után gázmentesített acetonitrilt (5 ml) adunk hozzá és így halványsárga oldatot kapunk. Egy óra múlva az olatot melegíteni kezdjük és 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Környezeti hőmérsékletre lehűtve az oldatot In sósavoldatba (35 ml) öntjük és éterrel (50 ml) extraháljuk. A fázisokat külön-külön megszárítjuk, majd az éteres réteg bepárlása után 4-vinil-indol-2-ont (60 mg, 37,7%) kapunk. A diklór-metános fázis bepárlása útján 4-[2-(dipropil-amino)-etil]-13-dihidro-2H-indol-2-onhoz (155 mg, 58,5%) jutunk szabad bázis formájában, amelyet vízmentes etanolban (5 ml) oldunk és hidrogén•klorid-gázzal telítünk. Az oldószert vákuumban lepárolva nyers hidrokloridsót (170 mg) kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában. Vízmentes etanolból (2 ml) átkristályosítva 4-[2-(dipropil-amino)-etil]-13-dihidro-2H-indol-2-on-hidrokloridból álló halványsárga kristályokat kapunk (110 mg, 63% a szabad bázisból); olvadáspont 242-244 *C. 5B. példa 4-[2-(Dipropil-amino)-etit]-l r3-dihidro-2H-indol-2-o n-hidroklorid preparálása Nitrogénatmoszféra alatt vizet (200 ml) melegítünk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A vízhez 4-(2’-bróm-etil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ont(10g) és di(n-propil)-amint (42 g) adunk, élénken keverjük, és 90 percig 90-93 ‘C-on melegítjük. HPLC elemzés alapján az összes kiindulóanyag felhasználódott. A di(n-ptopil)-amin feleslegét vákuumban azeotrop desztillációval eltávolítjuk, és a reakcióelegyet mintegy 30 *C-on keverjük. A reakciókeveréket etil-acetáttal (60 ml) extraháljuk, a szerves réteget eltávolítjuk, szárítjuk (MgS04), szűrjük és izopropanoüal (100 ml) hígítjuk. Az etü-acetát/izopropanolos oldatot 0 *C-on keverjük és tömény sósavoldatot (3 ml) adunk hozzá. A képződött sárga csapadékot leszivatjuk, izopropanollal (50 ml) mossuk, majd éjszakán át 80 'C-on „Nash Vacuum”-ban szárítjuk. 4-[2-(dipropil-amino)-etil]-l 3-dihidro-2H-indol-2-on-hidrokloridot (6,6 g, 53%) kapunk sárga por alakjában, melynek tisztasága HPLC elemzés alapján 97,0%. A kapott anyag mintáit jeüemzően tovább tisztítjuk izopropanolból való átkristályosítás útján, vagy meglúgosítás és ismételt megsavanyítás segítségével; az így kapott tennék tisztasága 98-99%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és n = 1, 2 vagy 3 -, vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületen - ahol X jelentése aminnal kiszorítható csoport és n jelentése a fenti -redukáló ciklizálást hajtunk végre legalább 2 ekvivalens vízmentes vas(IU)-klorid és legalább 2 ekvivalens acetil-halogenid, valamint oldószer jelenlétében, és így olyan (ül) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X és n jelentése a fenti és Z halogénatomot jelent; * ezután a (III) általános képletű vegyület dehalogénezése útján (IV) általános képletű vegyületet áüítunk elő, ahol X és n jelentése a fenti; majd- az X szubsztituenst -N(R)2 általános képletű csoporttal - ahol R jelentése a fenti - helyettesítjük, és ,- kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk át 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acetil-halogenidként acetU-bromidot használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acetil-halogenidként acetil-kloridot használunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2 ekvivalens acetíl-kloridot és 3 ekvivalens vas(III)-kloridot alkalmazunk. ■ 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol X jelentése halogénatom és n az 1. igénypont szerinti. é ^ 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol X brómatomot jelent és n az 1. igénypont szerinti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
