202197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiamfenikol előállítására
3 HU 202 197 B 4 A találmány szerinti eljárásban a diklór-acetilezett termék rendszerint a reakcióközegben oldva marad. Ezért a diklór-acetilezett terméket egy oldószerrel extrahálva elválasztjuk, majd oxidáljuk. Az oxidálást egyik eljárás szerint oxidálószereket, így hidrogén-peroxidot, ózont vagy halogéneket stb. használva végezhetjük; másik eljárás szerint fémoxidokat, így permanganátokat, krómsavat, ruténium-tetroxidot stb. használhatunk; ismét más megoldás szerint szerves peroxidokkal, így perbenzoesavval, meta-klór-pcrbenzoesavval, monoperoxi-ftálsawal; perhangyasavval, perecetsavval, trifluor-perecetsawal stb. végezhetjük az oxidálást. Ha ebben az esetben oxidációs segédanyagokat, így savakat, például ecetsavat, jégecetet, hidrogén-kloridot, kénsavat stb.; fémoxidokat, például volfram, molibdén, titán vagy króm oxidjait stb.; savakat, például volfrámsavat, molibdénsavat, titánsavat, krómsavat, bikrómsavat stb. vagy ezek alkálifém- vagy alkáliföldfém -sóit; heteropolisavakat, például foszfovolfrámsavat, szilikovoflrámsavat, foszformolibdénsavat stb. vagy ezek alkálifémsóit is alkalmazunk kombinációban, bizonyos esetekben jobb eredményeket érünk el. A reakciókörülmények nem különösen kritikusak, de az alkalmazott oxidációs eljárástól függenek; például abban az esetben, ha hidrogén-peroxiddal végezzük az oxidálást, a reakcióhőmérséklet 20 *C és 80 *C között, előnyösen 40 ’C és 70 °C között lehet, és a reakcióidő 3-6 óra. A találmány szerinti eljárásban abban az esetben, ha a diklór-acctilezési lépés és az oxidálás sorrendjét felcseréljük, a reakciókörülmények akkor is hasonlóak a fenti két típusú reakció körülményeihez. A reakció lejátszódása után a kívánt terméket a reakcióelegyből ismert módon - például átkristályosítással, oszlopkromatográfiás eljárással stb. - izoláljuk. így a tiamfenikolt nagy tiszatású termék formájában kapjuk. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a tiamfenikolt jó hozammal, kiválóan kivitelezhető reakciólépésekkel állíthatjuk elő, az ismert eljárással ellentétben. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. A példákban és az összehasonlító példában a részek és %-ok tömegre vonatkoznak, kivéve, ha azt másként jelezzük. 1. példa 51,5 g D-treo-l-(p-amino-fenil)-2-amino-propán- - 1,3-diol 110 g 36%-os sósavval készült oldatához 51 g 41%-os vizes nátrium-nitrit-oldatot adunk, kb. 0 *C-on, egy óra alatt, keverés közben. Az elegyet ezután további 2 órán keresztül reagáltatjuk. Az oldatot 540 g 15%-os vizes nátrium-metil-tiolát oldathoz adjuk. Az elegyet 40 'C-on 1 órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 360 g metanolt és 120 g metil-diklór-acetátot. Az elegyet kb. 50 *C-on 1 órán keresztül melegítjük. A reakcióterméket kb. 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 150 ml ecetsavat adunk és az elegyhez 66 g 35%-os hidrogén-peroxidot adunk 30 perc alatt, miközben a hőmérsékletet kb. 60 *C-on tartjuk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten tartjuk további 4 órán keresztül. A reakcióclegyet koncentráljuk. A koncenlrátumot vízben oldjuk. Az oldatot hűtés közben állni hagyjuk, így nyerstermék formájában tiamfenikolt kapunk. A nyersterméket vízből átkristályosítva 46 g tiamfenikolt kapunk. A termék olvadáspontja 165 *C, [a]D=+12,8 * (c=2, etanol). IR-spcktruma, NMR-spektruma, tömegspektruma és elemanalízis eredménye azonos a standard vegyületével. 1. összehasonlító példa 65 g kloramfenikolt 300 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 2,5 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort és 40 ml tömény sósavat adunk. A katalitikus redukciót 30 ’C alatti hőmérsékleten lejátszatjuk. Az elegyet lehűtjük, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. Izopropanolból végzett átkristályosítás után 60 g D-treo-l-(p-amino-fenil)-2-(diklór-acetamido)-propán-1,3-diolt kapunk. A fenti terméket 240 ml vízben és 24 ml sósavban oldjuk. A hőmérsékletet 0 *C körüli értéken tartva az oldathoz 150 ml 16 g nátrium-nitritet tartalmazó vizes oldatot adunk. A kicsapódott D-treo-1 -(p-diazónium-klorid-fenil)-2-(dik!ór-acetamido)-propán-l ,3-diolt leszűrve 49,8 g terméket kapunk. 11 g nátrium-metil-tiolát 73 ml etanollal készült oldatához 438 ml benzolt adunk. Az oldat hőmérsékletét 0 °C körüli értéken tartva 30 perc alatt hozzáadjuk a fenti 49,8 g diazóniumsóL A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen keresztül továbbkeverjük, majd az elegyet 40 'C-ra melegítjük, és 1 órán keresztül keverjük. A képződön nátrium-klorid eltávolítása után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékhoz 584 ml etil-acetátot és 219 ml vizet adunk. A D-treo-l-[p-(metil-tio)-fenil]-2-(diklór-acetamido)-propán-13-diolt etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárazra pároljuk. A szilárd maradékhoz 219 ml ecetsavat adunk. Az elegyet kb. 60 ‘C-on tartjuk, és 30 perc alatt hozzáadunk 70 ml 35%-os hidrogén-peroxidot A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten tartjuk 3-4 órán keresztül. Az oldatot ezután koncentráljuk, a koncentrátumot vízben oldjuk és az oldatot hűlnWiagyjuk. A kapott nyers tiamfenikol terméket vízből átkristályosítjuk. 8,2 g tiamfenikolt kapunk. 2. példa Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a D-treo-1 -(p-diazo-feniljh^mino-propán-1,3-diol oldatát Az oldatot 540 g 15%-os vizes nátrium-metil-tiolát sóoldathoz adjuk. Az elegyet keverés közben 40 "C-ra melegítjük, és 1 órán keresztül hagyjuk a reakciót lejátszódni. így 51,5 g csapadékot tartalmazó reakcióelegyet kapunk. A reakcióelegyhez 115 g ecetsavat adunk, és az elegyet kb. 60 *C-ra melegítjük, és 30 perc alatt hozzáadunk 66 g hirdogén-peroxidot. Az elegyet további 4 órán keresztül reagáltatva kapjuk a D-treo-1-[p-(metil-szulfonil)-fenil]-2-amino-propán-1,3-diol oldatát. Az oldatot koncentráljuk és szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 360 g metanolt adunk. Az elegyből szűréssel eltávolítjuk a szervetlen sókat, és a kapott metanolos oldathoz 48 g metil-diklór-acetátot adunk. Az elegyet kb. 50 ’C-on 1 órán keresztül melegítjük, majd koncentráljuk. A koncentrátumot vízben oldjuk, és az oldatot hűlni hagyjuk. A nyerstermék formájában kapott tiamfenikolt vízből átkristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
