202194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil csoporttal szubsztituált glutáramid-származékok előállítására

7

HU 202 194 B

8

1. példa

2-IN2-Acetil-N6-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizil-amino-metill-3-{l-l(cisz-4-etoxi-karbonil-cildohexil)-lcarbamoill-ciklopentil}-propionsav-terc-butil-észter 0 ‘C-on keverés közben 456 mg (1,41 mmól) N^-ace- 5 til-N6-(benzil-oxi-karbonil)-L-lizin vízmentes diklórmctánnal készült oldalához hozzáadunk 207 mg (1,53 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt és 235 mg (2,36 mmól) N-metil-morfolint, majd ezt követően az így kapott elegyhez hozzáadunk 361 mg l-etil-3-(3-di- 10 metil-amino-propil)-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet 0 *C-on 20 percen át keverjük, majd egy adagban hozzáadjuk 500 mg (1,18 mmól) 3-{ l-/(cisz-4- -etoxi-karbonil-ciklohexil)-karbamoil/-ciklopentil} -2- -(amino-metil)-propionsav-terc-butil-észter 10 ml dik- 15 lór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 16 órán át keveijük. Ezt követően vákuumban 10 ml térfogatra bepároljuk, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist 50-50 ml vízzel kétszer, ezt követően 50 ml 2 mólos vizes sósavoldattal, majd 25-25 ml 2 mólos sósavoldattal kétszer, 25-25 ml vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kétszer és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 610 g (71%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C39HttN409. 0,25 H20 képlet alapján:

számított: C% = 63,48, H% = 8,33, N% = 7,59;

talált: C% = 63,34, H% = 8,61, N% = 7,45.

2-27. példák

Az 1. példában ismertetett általános módszerrel a következőkben felsorolt vegyületek állíthatók elő, kiindulási anyagként vagy az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-{l-/(cisz-4-etoxi-karbonilciklohexil)-kaibamoil/-ciklopentil} -2-(amino-metil)-propionsav-terc-butil-észtert vagy a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállítható megfelelő 3-etoxi- 20 karbonil-izomert használva, és ezek valamelyikét N2- -acetil-N6-(bcnzil-oxii-karbonil)-L-lizin helyett valamely megfelelő (IV) általános képletű savval reagáltatva. A példák szerinti vegyületek a (VII) általános képlettel jellemezhetők.

A példa sorszáma

R6-CO2C2H5 Elemzési eredmények kapcsolódási helye (számítolt értékek zárójelben) C H

N

2

***ZNH(CH2)4

1

4

66,59

7,81

7,23

C6H5CONHCH(66,81

7,90

7,08)

3

c6hsch2

1

4

66,00

8,38

6,86

CH3CONHCH(66,53

8,38

6,85)

4

C6HsCH2

1

4

69,06

8,16

6,18

C6H3CONHCH(69,31

7,90

6,22)

5

ch3

1

4

61,57

8,64

7,69

CH3CONHCH(62,54

8,81

7,82)

6

ch3

1

4

64,57

8,21

6,68

QH5CONHCH(66,08

8,24

7,01)

7

(CH3)2CH

1

4

63,57

9,11

7,26

CH3CONHCH(63,69

9,09

7,43)

8

(CH3)2CH

1

4

66,15

8,67

6,85

QH5CONHCH(66,96

8,51

6,69)

9

(VIII) képletű csoport

3

64,69

8,94

7,27

(64,44

8,90

7,27)

10

(IX) képletű csoport

3

67,71

8,24

6,34

(67,58

8,35

6,57)

5