202184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terc-butil-3-oxobutirát előállítására
3 HU 202 184 B 4 -oxo-butirátot további reakcióknál izolálás nélkül alkalmazhatjuk, de eljárhatunk úgy is, hogy azt a reakciókeverékből kinyerjük, majd tisztítjuk, például betöményítjük, desztilláljuk, pH-értéket változtatunk, extraháljuk vagy kromatografáljuk. Az ily módon előállított terc-butil-3-oxo-butirátot pl. a (XI) általános képletű cefalosporin-vegyületek előállítására alkalmazhatjuk, az A reakcióvázlaton bemutatott reakciósor szerint Az (I) általános képletben Rí jelentése adott esetben szubsztiuált alkilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy szénhidrogéncsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy észtercsoport A reakcióvázlat szerint 1. reakciót a fentiekben ismertettük részletesen. A 2. reakciót úgy végezzük, hogy a terc-butil-3-oxobutirátot nitrozáljuk. Nitrozálószerként salétromsavat, salétromsav-észtereket, így például metil-nitritet, etil-nitritet, amil-nitritet, továbbá nitrozil-halogenideket, így például nitrozil-kloridot alkalmazunk. A reakció hőmérséklete általában -20 és 50 'C közötti érték, ideje általában 5 perc és 24 óra, előnyösen 20 perc - 10 óra közötti érték. A kapott (V) általános képletű reakcióterméket a következő eljárási lépésnek izolálás nélkül vethetjük alá, de kívánt esetben ismert módon el is választhatjuk. A 3. reakciónál az előzőek szerint kapott (V) általános képletű vegyületet alkilezőszerrel reagáltatjuk. Alkilezőszerként például dialkil-szulfátokat, például dimeül-szulfátot, dietil-szulfátot, diazoalkánokat, így például diazometánt vagy diazoetánt, alkil-halogenideket, például metil-jodidot vagy etil-jodidot, -szulfonsav-alkil-észtereket, így például p-toluolszulfonsavmetilésztert alkalmazunk. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazhatjuk alkálifém-sója, így például nátrium- vagy káliumsója formájában is. A (VI) - (VIII), (X) és (XI) általános képletű vegyületekben az R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport vagy adott esetben karboxil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, így például karboxi-metil-, karboxi-propil-, 1-karboxi-l-metil-etil, vagy 1-terc-butoxi-kaibonil-l-metil-etil-csoport A 4. reakciólépésnél a kapott (VI) általános képletű vegyületet dezészterifikáljuk. A dezészterifikálást ismert módon úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletű vegyületet hidrogén-halogeniddel reagáltatjuk. Hidrogén-halogenidként például sósavat hidrogén-bromidot, előnyösen sósavat alkalmazunk. A kapott (VII) általános képletű vegyületet ezután a reakciókeverék formájában vagy izolálás és tisztítás után reagáltatjuk tovább. Az izolálást és tisztítást ismert módon, például betöményítéssel, pH-váltással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással vagy kromatográfiával végezzük. Az S. reakciólépésnél a kapott (VII) általános képletű vegyületet halogénezzük, amikor is (VIII) általános képletű vegyületet kapunk. Halogénezőszerként például halogéneket, klórt, brómot vagy jódot, halogénezett szulfuril-vegyületeket, például szulfuril-kloridot, N-halogén-szukcinimidet, például N-bróm-szukcinimidet, N-klór-szukcinimidet, 1,3-di-bróm-5,5-dimetil-hidantoint alkalmazunk. A halogénezési reakciónál a (VII) általános képletű vegyületet a 4. reakciólépésnél kapott reakciókeverék formájában is alkalmazhatjuk. Ebben az esetben a 4. reakciónál alkalmazott hidrogén-halogenidet feleslegben alkalmazzuk, és ez egyben vízmentes savkatalizátorként is szerepel a halogénezési reakciónál Ipari méretű eljárásoknál ez az előnyös kivitelezési mód. A reakcióidő értéke függ az alkalmazott oldószertől, halogénezőszertől, vízmentes savkatalizátortól, a reakció hőmérsékletétől, és értéke általában 0.S-20 óra, előnyösen 1-6 óra. « A 6. reakciólépésnél a (VIII) általános képletű vegyületet, vagy unnak reakcióképes származékát (IX) általános képletű vegyülettel, vagy annak sójával reagáltatjuk, amikor is (X) általnos képletű vegyületet vagy annak sóját nyerjük. A (VIII) és (X) általános képletű vegyületekben R2 jelentése halogénatpm, például klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, előnyösen Úórvagy brómatom. A (IX) és (X) általános képletű vegyületek cefemgyűrűjén lévő R3 szubsztituens jelentése hidrogénatom, -CHjR] általános képletű csoport, ahol Rs jelentése hidrogénatom, vagy egy nukleofil vegyidet maradéka, továbbá R3 jelentése lehet még halogénatom, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, 2-4 szénatomos alkenil-csoport, például vinilcsoport, 1 -propenil-csoport, továbbá lehet tiolcsoport, vagy (a) általános képletű amino-csoport, amely csoportban Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy adott esetben szubsztituált iminocsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, aminocsoport, tiolcsoport vagy szénhidrogén-csoport. Az Rs csoport jelentése lehet még kvatemer ammónium-csoport, vagy lehet heterociklusos csoport, amely a kénatomon keresztül kapcsolódik, azaz heterociklusos-tio-csoport A (IX), (X) és (XI) általános képletű vegyületekben a -COR4 képletnek megfelelő, adott esetben észterezett karboxil-csoport jelentése lehet például karboxil-csoport vagy annak alkálifém-, alkáliföldém-sója, így például nátrium-, kálium- vagy trietil-amin-sója, továbbá lehet észterezett karboxil-csoport. Ezek az észtercsoportok általában olyanok, amelyeket enyhe körülmények között el lehet távolítani anélkül, hogy a béta-laktám gyűrűt megnyitnánk. A (VIII) általános képletű vegyületeket szabad formában, sójuk, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-sójuk formájában, vagy szerves aminokkal, így például trimetil-aminnal vagy piridinnel képzett sójuk formájában, vagy reakcióképes származékok formájában, így például savhalogenid, savanhidrid, vegyes savanhidrid, aktív amid vagy aktív észter formájában alkalmazzuk az acilezési reakciónál. A 7. reakciólépésnél a (X) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tio-karbamiddal reagáltatjuk, amikor is (XI) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit nyerjük. A reakciót általában oldószerben végezzük. A találmány szerinti eljárásunk az ismert eljárásokhoz viszonyítva a következő előnyöket mutatja: 1. a reakció enyhe körülmények között megy végbe, 2. a reakciót előnyösen oldószer alkalmazása nélkül is végezhetjük, 3. a reakciókeverék nem színeződik el, 4. ezért színtelenítő tisztító művelet nem szükséges a színtelen termék kinyerése érdekében, és magát a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
