202112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 5-szubsztituált pirimidin-nukleozidot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202112B 5 6 Vaginális adagoláshoz alkalmazható készítmény a pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab és spray, amelyek a hatóanyag mellett önmagában ismert hordozóanyagot tartalmaznak. Parenterális adagoláshoz alkalmazható készítmény vizes vagy nem-vizes steril-injekciót oldat, amely antioxidánst, puffert, bakteriosztatikumot és izotonizáló oldatot tartalmazhat, valamint vizes és nemvizes steril szuszpenzió, amely szuszpendálószert és vastagítószert tartalmazhat. A készítményt dózisegységenként vagy több egységet tartalmazó dózis formájában szereljük ki, amely lehet ampulla vagy fiola, valamint fagyasztva szárított (liofüizált) készítmény, amelyet közvetlenül a f elhasználás előtt steril, folyékony hordozószerrel, például injekciós célra alkalmas vízzel elegyítünk. Szükség eseténrögtönzött injekciós oldat vagy szuszpenzió állítható elő sterü por, granulátum vagy tabletta készítményből is. Akészítményeket előnyösen a napi dózis vagy annak egy részét tartalmazó dózisegység formájában szereljük ki. Az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó tó komponensek köre nem korlátozódik a fent említett alkotóelemekre, hanem felhasználható más, gyógyszerészetben alkalmazható segédanyag is, így például orális adagolásra alkalmas készítményeknél ízesítőszer. A hatóanyagok előállíthatók a hasonló szerkezetű vegyületek előállítására ismert eljárásokkal analóg módon (például 1 601 020. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás vagy Robins M J. és Barr P J.: J.Org.Chem.,4S 1854-1862/1983/). A hatóanyagok előállítása során például úgy járunk el, hogy A. (II) általános képletű vegyületet, a képletben Rvjelentése a fenti, és M3 jelentése hidroxil védőcsoport, R4 a jelentése hidrogénatom vagy védett hidroxilcsoport, Z jelentése lehasadó csoport,-C-C-R2 általános képletű csoport kialakítására alkalmas vegyülettel reagál tatunk, a képletben R2 jelentése a fenti, vagy B. (III) általános képletű vegyületet, a képletben Q jelentése lehasadócsoport, X, R, M1, Mz és Ra jelentése a fenti, a Q csoportot aminocsoportra cserélő reagensre reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk. Az A) eljárás során (Robins M J. és Barr P J.: J. Org. Chem., 48,1854/1983/) az 5-halogénezett nukleozidot, igya 2’-dezoxi-5-jód-uridintmegfelelővédett formában, például acücsoport, péládul alkanoilcsoport vagy aroilcsoport, így p-toluil-csoport vagy trialkil-szUU-csoport, így trimetil-szilil-csoport, amikoris M1 vagy R4a védőcsoportként előnyösen szüü védőcsoportot alkalmazunk katalizátor, például palládium-katalizátor jelenlétében megfelelően védett acetilénnel, így trimetU-szüüacetüénnel kapcsoljuk szerves bázis, így trietü-amin és egy másik fémkatalizátor, például réz(I)-só jelenlétében szobahőmérsékletnél magasabb, így 50 *C hőmérsékleten, amelynek során védett acetilén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 nukleozidot kapunk. Palládium katalizátorként előnyösen alkalmazható a bisz(trifenU-foszfin)-palládium-diklorid, réz katalizátorként a réz-jodid. A kívánt vegyületet a védőcsoportok eltávolításával, például metanolban alkoholos bázissal, így nátriummetoxiddal végzett kezeléssel kapjuk. A védőcsoportok savas vagy lúgos hidrolízissel távolíthatók el, az acücsoportok eltávolítására előnyösen lúgos hidrolízist, míg a szüUcsoportok eltávolítására előnyösen savas hidrolízist alkalmazunk. AB) eljárás során a Q lehasadó csoport előnyösen heterociklusos csoport, így 1,2,4-triazol-l-il-csoport vagy halogénatom, így klóratom, amelynek eltávolításához a (Hl) általános képletű vegyületet előnyösen ammóniával reagáltatjuk. A (ül) általános képletű vegyületek előállíthatók például a megfelelő 4-oxo-vegyület és a Q lehasadó csoport bevitelére alkalmas reagens, például 1,2,4- triazol reakciójával kondenzálószer, így 4-klór-fenil-foszfodiklorid jelenlétében például lúgos oldószerben, előnyösen piridinben, illetve a 4-oxo-vegyület és tionil-klorid dimetü-formamidban történő reagáltatásával. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek ismert vegyülctekből önmagában ismert módon előállíthatók (például Nucleic Acid Chemistry; Improved New Synthetic Procedures, Methods and Techniques, Ed. L.B. Townsend és RS. Tipson, Wiley Interscience /1978/ és Nucleoside Analogues: Chemistry, Biology and Medical Applications Ed. R.T. Wlaker.E. deClerq ésF. Eckstein,NATO Advanced Study Institute, Plenum Press /1979/). Az A) eljárás során a (II) általános képletű vegyületek, elsősorban a Z helyén halogénatomot, így jódatomot és R4a helyén védett hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók Schinazi és munkatársai módszerével (J. Med. Chem., 22(20), 1273/1979/). A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákkal vüágítjuk meg. 1. példa 2’-Dezoxi-5-propinil-uridin a) 2’-Dezoxi-3’,5’-di-O-p-toluol-5-propiniluridin 1,11 g (2,0 mmól) 3’,5’-di-0-p-toluü-2’-dezoxi- 5-jód-uridint (Can. J. Chem. 60,554/1982/), 30 mg réz-jodidot, 30 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot és 80 ml száraz trietil-amint száraz nitrogénatmoszféra alatt keverünk és a keverékbe 15 percen keresztül pr opingázt vezetünk. Az elegyet három órán keresztül 50 *C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtés után a fehér szilárd anyagot kiszűrjük és diklór-metánban felvesszük. Az oldatot kétszer 50 ml 2 tömeg%-os dinátrium-etüén-diamin-tetraecetsawal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Amaradékot diklór-metén/etanol 1:2 elegyből átkristályosítva 0,63 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 238-241 ’C. b) 2’-Dezoxi-5-propinil-uridin-hemihidrát 0,6 g (1,2 mmól) a) lépés szerinti vegyület 18 ml 0,2 mól/1, metanolos nátrium-metoxidban (nátriumból és metanolból) frissen előállítva) felvett olda4
