202110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-vegyületeket tartalmazó szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202110B alakú gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek a felületükön vagy belsejükben antibakteriálisan hatásos mennyiségben 7- vagy 9- mono- vagy di(l—4 szénatomos)-(alkil)-amino-6-dezoxi-6-dezmetü-tetraciklint vagy nem-toxikus savaddíciós sóját tartalmazzák legalább egy, a gyomorban és bélrendszerben szabályozott felszabadulást biztosító adalékanyaggal (kötőanyaggal) elkeverve. A kötőanyag fő komponense: mikrokristályos cellulóz. A tetracilkin vegyület felszabadulása az emberi gyomorban csökkent mértékű, míg a bélrendszerben gyors, orális adagolás után. A találmány szerinti eljárással előállított orális adagolású szabályozott felszabadulásü gyógyszerkészítmények a következő komponensekből állnak: A) egy zselatin kapszula, amely B) 0,1 -2,5 mm átmérőjű gömbszemcsékkel van megtöltve, amelyszemcsékafelületükön vagy belsejükben antibakteriálisan hatásos mennyiségben 7- vagy 9- mono- vagy di(l—4 szénatomos alldl)-amino-6-dezoxi-6-dezmetil-tetracikIint vagy nem-toxikus savaddíciós sóját tartalmazzák, a szabályozott felszabadulást az emberigyomorban és bélrendszerben biztosító, egy vagy több gyógyszerészetüeg elfogadható adalékanyaggal elkeverve, melynekfőkomponense: mikrokristályos cellulóz. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények orális adagolás eseten a fentiek szerinti szemcséket tablettákká alakítva is tartalmazhatják. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítményekben, ha a hatóanyag a gömbszemcsék felületén van elhelyezve, a szemcsék egy, a felületet egyenletesen bevonó ultra-vékony polimerfilmet is tartalmazhatnak, amely polimer a gyomorban lassan az emberi vékonybélben gyorsan bomlik orális adagolás után. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítményekben előnyösen vízoldható tetraciklinvegyületeket alkalmazunk, azaz olyanokat, amelyek esetében 1 tömegrész kevesebb mint 500 tömegrész vízben képes oldódni, szobahőmérsékleten. Mindkét típus esetében, azaz a bevonat nélküli vagy filmbevonatos szemcsék esetében, a tetaciklin vegyületek több mint 60%-a, és előnyösen közel teljes mennyisége, azaz több mint 90%-a felszabadul nem kevesebb mint 20 perccel és nem több mint 90 perccel az orális adagolás után, ionmentesített vízben való szuszpendáláskor (pH-6) testhőmérsékleten, 37 *C környékén 100 mg/900 ml koncentráció esetében. A film-bevonatos szemcsék esetében ezek biztosítására ultra-vékony bevonatot alkalmazunk, amelynek mennyisége 2-10, előnyösen 2-5 tömeg% a szemcsék teljes tömegére vonatkoztatva. A következőkben példaképpen felsorolunk néhány, a találmány szerinti eljárásnál hatóanyagként alkalmazható konkrét tetraciklin vegyületet: a) 7-dimetü-amino-6-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklin, b) 7-metil-amino-6-dezoxi-6-dezmetü-tetraciklin, c) 9-metü-amino-6-dezoxi-6-dezmetU-tetraciklin, d) 7-etü-amino-6-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklin, 3 e) 7-izopropil-amino-6-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklin, valamint az a)-e) vegyületek nem-toxikus sói, és bármely fenti vegyületekből álló keverék. Kiemelten előnyös a fenti vegyületek közül a 7- dimetil-amino-6-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklin, valamint nem-toxikus savaddíciós sói, így például hidrokloridja, kénsavas és triklór-ecetsavas sója, különösen hidrokloridja, amelyet minociklin-hidroklorídként is ismerünk. Ezek a vegyületek a fentiekben már említett 3 148 212 és 3 226 436 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban vannak ismertetve. A találmány szerinti eljárással előállított góygyszerkészítmények általában egység dózis formájában 25-200, előnyösen 50-100 mg tetraciklin vegyületet, így például minociklin-hidrokloridot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárásnál a gyógyszerkészítményeket, amelyek szemcséi a felületükön vagy a belsejükben tartalmazzák a tetraciklin vegyületet, például a minociklin-hidrokloridot, úgy állítjuk elő, hogy porformájú hatóanyagot a kívánt mennyiségű adalékanyaggal lassú keveréssel homogenizáljuk, majdlassan vizet adagolunkhozzá folyamatos keverés közben olyan mennyiségben, hogy a kívánt, granuláláshoz szükséges konzisztenciát nyerjük. Az így nyert nedves masszát ezután a megfelelő szerszám alkalmazásával extrudálással granuláljuk és nagy sebesség mellett gömb-szemcsékké alakítjuk. Az így kapott szemcséket ezután fluidizálással szárítjuk a kívánt nedvességtartalom eléréséig, így például 3-5 tömeg%-ig. A fluidizációs szárítás a szemcsék gyors száradását és így sima felületet és homogén hatóanyag-eloszlást biztosít. Amennyiben olyan szemcséket kívánunk előállítani, amelyek a felületükön, felületi réteg formájában tartalmazzák a hatóanyagot, az ismert bevonási eljárást, például a nonpareUle magokat alkalmazzuk. Az ilyen magok átmérője általában 0,1 mm és például cukor és keményítő keverékéből áll. A hatóanyagot alkalmas adalékanyaggal, például mikrokristályos cellulózzal cskötőanyaggal, például zselatinnal elkeverjük és a magok felületére visszük fel, például forgó granulá tor, fluid-ágy vagy más hasonló, a gyógyszerészeiben alkalmazott berendezés segítségével. A gömbszemcsék a gyógyszerészeiben ismertek szerint 0,1-2,5 mm, előnyösen 0,8-1,2 mm átmérőjű gömbformájú giranulátumszcmcséket jelentenek. Az ismert gyógyszerészeti kötőanyagok-adalékanyagok közül igen sok, de nem mindegyik alkalmas a találmány szerinti eljárásnál való felhasználásra, kiválasztásukat a fentiek figyelembevételével és az elvégzettvizsgálatokalapjánlehet eszközölni. Olyan adalékanyagokat lehet alkalmazni, amelyek oldódása és duzzadása, illetve ezekmértéke a gyomor, illetve bélnedvekben ismert. Ezeket ismert referátumokból (pl. Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1980,16. kiadás, Philadelphia College of Pharmacy and Science, Chapter 67, Pharmaceutical Necessities, 1225-1267 old.) a szakember könnyen kiválaszthatja. Bár kötőanyagként egyetlen adalékanyag is a mikrokristályos cellulóz, alkalmazható, mint a későbbi példákból is látható, a kívánt eredmény elérése 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
