202106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202106B telítetlen aldehidet - a képletben Rz jelentése: 1-4 szénatomos alkil-, piridilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkil- vagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport; hidrazinnal reagál tatunk, és így egy (Q általános képletű 5-szubsztituált 2-pirazolint kapunk - a képletben R2 jelentése ugyanaz, mint a (B) általános képletben -, majd ezt - R3 jelentésében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületek előállítására - egy (D) általános képletű savkloriddal reagáltatjuk-a képletben R1 jelentését úgy definiáljuk, hogy R3 jelentése R1CO csoport, ahol R3 jelentése a (G) általános képletnél megadott. Az első lépésben általában a hidrazint nagy feleslegben alkalmazzák, hogy megakadályozzák az azin melléktermékek kialakulását. A reakció vizsgáalta során azt tapasztaltuk, hogy a hidrazin mennyiségét 1,0-1,5 ekvivalensre lehet csökkenteni, ha a reakciót ecetsav jelenlétében végezzük (előnyösen 0,5-2 ekvivalenst alkalmazunk a hidrazinhoz viszonyítva). A reakciót alkalmas oldószerben, például vízben, metanolban vagy etanolban végezzük. Azokat az a,ß-telitetlen aldehideket, amelyek nem kaphatók kereskedelmi forgalomban, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (E) általános képletű aldehidet - a képletben R1 jelentése ugyanaz, mint a (D) általános képletben - dietil-foszfon-acetonitrillel reagáltatjuk, majd a kapott (F) általános képletű a,ß-telitetlen nitrU - a képletben R1 jelentése ugyanaz, mint a (D) általános képletben - diizobu tü-alumínium-hidriddel reagáltatjuk. A fentiekben említett 2-pirazolin-származékokat és sóikat alkalmazhatjuk parcnterális injekció, kúp vagy orális készítmény formájában. Ezenkívül alkalmazhatjuk az agyi ödémák kezelésére általánosan elterjedt 20%-os glicerines oldatként való transzfúziót is. A fent említett 2-pirazolin-származékok és sóik előnyös adagolási dózisa az agyi-keringési betegségek akut stádiumban napi 0,1-2 g. Ha például parenterális injekció formájában alkalmazzuk, 10 ml 3% 2-pirazolin-származékot vagy sóját tartalmazó parenterális oldatot intravénásán injektálhatunk néhányszor naponta vagy2ml 15%-os hatóanyagtartalmú oldatot injektálhatunk intramuszkulárisan néhányszor egy nap. Kúpokat úgy készítünk, hogy a fentebb említett 2-pirazolin-származékokat vagy sóikat finom por formájában diszpergáljuk vagy oldjuk valamely alapanyagban, például Witebsolban, előnyösen 1-10%-os koncentrációban. A gyakorlatban például 3 g-os 5-10% hatóanyagot tartalmazó kúpokat néhányszor naponta allűilmazhatunk. Orális adagolásra tablettákat és kapszulákat készíthetünk úgy, hogy a fent említett 2-pirazolinszármazékból vagy sójából 0,1-2 g-ot valamely gyógyászatiig elfogadható vivőanyaggal, töltőanyaggal, kötőanyaggal és stabilizátorral szokásos módon összekeverünk. Az így készített szájon át adagolható készítményt a beteg kondíciójától függően naponta többször is adagolhatjuk. Az alábbiakban bemutatjuk néhány hatóanyag előállítását. 1. példa 3 Nátrium-5-fenU-2-pirazolin-l -karboxilát (19. számú vegyület előállítása) 12 g etil-klór-formiátot cseppenként jéghűtés közben hozzáadunk 14,6 g 5-fenil-2-pirazolin és 12 g trietü-amin 100 ml kloroformmal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán keresztül. Ezután először 3%-os sósav oldattal, majd 3%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert a szárított oldatról ledesztilláljuk és a kapott 20 g olajos maradékot 80 ml etanolban oldjuk. Ehhez az etanolos oldathoz 10 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kever tétjük. A kicsapódó kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. 12 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont 210 'C (bomlik). NMR spektrum (D2O): 2,6-3,4 (2H, m), 4,7 (1H, dd, J-12,6 Hz), 7,14 (1H, t, J-2Hz), 7,40 (5H, s). 2. példa l-/N-(3-Piridü)-karbamoil/-5-fenil-2-pirazolin (26. számú vegyület előállítása) 18 g nikotinsav-hidrazidot kis adagokban jéghűtés közben 22 ml tömény sósavhoz adunk, majd cseppenként hozzáadjuk 18 g nátrium-nitrit 30 ml vizes oldatát, miközben a hőmérsékletet 0 ‘C-on vagy alacsonyabban tartjuk. Az elegyet 0 °C-on kevertetjük 15 percig, majd dietil-éterrcl extraháljuk. Az extraktumokat vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert a szárított oldatról ledesztilláljuk és így 16 g nikotinsav-azidot kapunk. Ezt 100 ml benzolban oldjuk és az oldatot reflux hőmérsékleten 5 órán keresztül melegí tjük. Az oldhatatlan részeket leszűrjük, a szűrletet vákuumban töményítjük és így 13 g 3-piridü-izocianátot kapunk. Ebből a vegyületből 7,5 g-ot 20 ml etil-acetátban oldunk és az oldatot cseppenként hozzáadjuk 7,3 g 5- fcnü-2-pirazolin 50 írd etü-acctáttal készített oldatához. A reakcióclcgyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd besűrítjük. A sűrítményt szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (oldószerként kloroform/metanol 50:1 arányú keverékét alkalmazzuk), és így 2,1 g tiszta terméket kapunk. Kitermelés: 79%. Olvadáspont: 104-106 °C. NMR spektrum (CDCI3): 2,6-3,8 (2H, m); 5,38 (1H, dd, J-5,12 Hz), 6,90 (1H, t, J-2Hz), 7,30 (5H, s), 7,20 (1H, m), 8,0-8,4 (2H, m), 8,2 (1H, b), 8,58 (1H, d,J-2Hz). 3. példa l-/N-(3-Piridil)-tiokarbamoil/-5-fenil-2-pirazo-lin (27. számú vegyület előállítása) 9,4 g 3-amino-piridin és 7,6 g széndiszulfid 100 ml benzollal készített oldatához cseppenként hozzáadunk 14 ml trietil-amint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd a képződő két réteget egy éjszakán át pihentetjük. A benzolos réteget dckantálással eltávolítjuk, az olajos maradékot négyszer 30 ml dietil-éterrcl mossuk az oldatokat egyesítjük és az oldószert vákuumban 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
